Narkolepsialääkkeiden kehitykseen uusi näkokulma atsuleeniyhdisteistä

Elimistön oreksiinijärjestelmän tehtävänä on osallistua esimerkiksi unen ja valvetilan rytmin säätelyyn ja kivunlievitykseen. Oreksiinijärjestelmän toimintaa estävistä molekyyleistä on viime aikoina luotu pohja uudenlaisille unilääkkeille. Oreksiinijärjestelmän aktivoinnille on puolestaan hahmoteltu roolia narkolepsian hoidossa. Syynä on se, että narkolepsiassa oreksiinineuronien määrä vähenee merkittävästi. Sen seurauksena elimistön oma oreksiinituotanto heikkenee.

Narkolepsian hoidossa voisi soveltaa peptidien annostelua elimistön ulkopuolelta. Peptidit ovat valkuaisaineita lyhyempiä aminohappoketjuja.

– Peptidit kuitenkin hajoavat elimistössä nopeasti, eivätkä ne pääse kovin hyvin vaikutuskohteeseensa, kertoo Helsingin yliopiston farmasian tiedekunnassa väittelevä Teppo Leino.

Ratkaisua lähdettiin etsimään kehittämällä oreksiinijärjestelmää aktivoivia pienmolekyylejä, jotka eivät hajoa yhtä helposti kuin peptidit. Ensin kuitenkin piti löytää malliksi yhdisteitä, jotka sitoutuvat oreksiinireseptoreihin ja aktivoivat niitä.

Teppo Leinon kanssa samassa projektissa työskentelevä Ainoleena Turku kehitti väitöstutkimuksessaan menetelmän, jossa hän ensin seuloi virtuaalisesti noin 140 000 yhdisteen molekyylikirjaston. Seulonnan tuloksena löydetyt lähes 400 yhdistettä tutkittiin solukokein laboratoriossa, jolloin jäljelle jäi kuusi heikosti oreksiinijärjestelmää aktivoivaa yhdistettä.  

– Kun tutkimme löytämiämme yhdisteitä sekä muita tunnettuja oreksiinireseptoreihin sitoutuvia yhdisteitä, vaikutti siltä, että oreksiinireseptorien aktivaatioon liittyy kolme tärkeää kohtaa, niin sanottua sitoutumistaskua, Ainoleena Turku toteaa.

Seuraavaksi Turku ja Leino suunnittelivat yhdisteitä, jotka sitoutuisivat oreksiinireseptoreihin. Leino jatkoi tästä syntetisoimalla valittuja yhdisteitä. Syntetisoitujen yhdisteiden runkorakenteeksi valittiin rengasrakenteinen atsuleeni, jonka sukulaisrakenteita on hyödynnetty paljon lääkeainemolekyyleissä. Itse atsuleenin käyttöä lääkeaineissa on tutkittu vain vähän.

Tutkimuksissa löytyi sekä uusia oreksiinijärjestelmää aktivoivia että estäviä atsuleenirakenteisia yhdisteitä, joiden biologinen aktiivisuus osoitettiin solumalleissa.

Atsuleeniyhdisteet tarjoavat täysin uudenlaisen lähtökohdan oreksiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden kehitykseen. Tehokkaampien yhdisteiden kehittämiseksi tarvitaan kuitenkin jatkotutkimuksia.

________________

Proviisori Teppo Leino väittelee 16.8.2018 kello 12 Helsingin yliopiston farmasian tiedekunnassa aiheesta "Synthesis of Azulene-Based Compounds for Targeting Orexin Receptors". Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa Infokeskus Korona, auditorio 2, Viikinkaari 11.

Proviisori Ainoleena Turku väittelee 17.8.2018 kello 12 Helsingin yliopiston farmasian tiedekunnassa aiheesta "Discovery of OX1 and OX2 orexin receptor ligands". Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa Infokeskus Korona, Auditorio 2, Viikinkaari 11.