Suomalaisen mitokondriotaudin taustalla vanhenemista ja syöpää muistuttava mekanismi

Suomalaiseen tautiperimään kuuluvan harvinaisen mitokondriotaudin GRACILE-oireyhtymän taustalla vaikuttaa syöpäsolujen kaltainen häiriö solujen aineenvaihdunnassa ja solusyklissä eli solujen kasvussa ja jakautumisessa. Liiallista solusyklin käynnistymistä rauhoittamalla tämänkaltaisia mitokondriosairauksia voitaisiin ehkä tulevaisuudessa hoitaa, mikä olisi merkittävä edistysaskel. Tämä käy ilmi tutkimuksesta, jota johtivat dosentti Jukka Kallijärvi ja emeritaprofessori Vineta Fellman. Folkhälsanin tutkimuskeskuksen ja Helsingin yliopiston tutkimus  julkaistiin Nature Communications -lehdessä huhtikuussa 2023.

Mitokondriot ovat soluelimiä, jotka vastaavat solun energia-aineenvaihdunnasta. Mitokondrioiden toiminnalle tärkeiden geenien mutaatiot aiheuttavat ihmisellä mitokondriotauteja. GRACILE-oireyhtymä johtuu mitokondrioissa energiaa tuottavan hengitysketjun toimintahäiriöstä. Oireyhtymä alkaa jo sikiöaikana kasvuhäiriönä ja ilmenee syntymän jälkeen maksa- ja munuaissairautena sekä vaikeana aineenvaihduntahäiriönä. Oireyhtymää sairastavat vastasyntyneet menehtyvät yleensä muutaman viikon iässä.

Kallijärven työryhmä osoitti hiirimallia käyttämällä, että oireyhtymälle keskeisissä kudoksissasolujen tumaan kertyy erittäin paljon DNA-vauriota. Vaurio johtuu siitä, että solut yrittävät kasvaa ja jakautua energianpuutoksesta huolimatta. Tällöin solut pysähtyvät ennen jakautumisvaihetta ja kudokset ajautuvat lopulta ennenaikaista vanhenemista muistuttavaan tilaan.

Tautimekanismin ymmärtäminen auttaa kehittämään hoitoa

Solujen kasvu ja DNA:n kahdentuminen kuluttavat paljon energiaa ja raaka-aineita, joten jakautuvat solut voivat olla erityisen alttiita mitokondrioiden toimintahäiriöille. Monisoluisille eliöille on evoluutiossa kehittynyt tiukkoja solusyklin rajoitemekanismeja suojaksi muun muassa syöpää vastaan. Osa näistä ei kuitenkaan toiminut GRACILE-oireyhtymän mutaatiota kantavissa hiirissä. Tutkimusryhmä havaitsi, että sairaissa kudoksissa syöpägeeni c-MYC:n ilmentyminen oli lisääntynyt jopa 40-kertaiseksi. c-MYC:n toiminnan estäminen syöpälääkkeeksi kehitetyllä miniproteiinilla vähensi DNA-vauriota sairaiden hiirten maksasoluissa.

– Tämä oli tutkimuksemme ällistyttävin löydös. Solusykliä ja kasvua säätelevän proteiinin raju lisääntyminen ilmeisesti pakottaa solut jakaantumaan, vaikka niiden resurssit eivät siihen riitä, ja tästä seuraa haitallinen noidankehä, Kallijärvi kertoo.

Tutkijat pystyivät estämään vanhenemismuutokset hiirissä

Vakuuttava todiste siitä, että luvaton solujen kasvu ja jakautuminen oli vanhenemismuutosten taustalla, tuli yllätyksenä kokeista, joissa tutkijat käyttivät mitokondrioiden vaihtoehtoista oksidaasientsyymiä eräänlaisena geeniterapiana paikkaamaan hengitysketjun toimintahäiriötä. Entsyymi ei kuitenkaan yllättäen paikannut varsinaista hengitysketjun toimintaa, mutta silti se sammutti lähes täysin mitokondrioiden stressisignaalin sekä liiallisen solusyklin käynnistymisen, jolloin vanhenemismuutokset estyivät.

Myös ketogeeninen ruokavalio, jonka tutkijat osoittivat jo aikaisemmin hidastavan maksatautia näissä hiirissä, vaikutti solusykliin sekä vähensi DNA-vauriota. Tätä ruokavaliota on jo kokeiltu hoitona lievempiä mitokondriotauteja sairastavissa potilaissa. Tutkijat pyrkivät nyt selvittämään hiirimallissa, mitkä mekanismit käynnistävät mitokondrioiden stressisignaalin ja voitaisiinko liiallista solunjakautumista hillitsemällä lieventää tautia.

Julkaisu:

Janne Purhonen, Rishi Banerjee, Vilma Wanne, Nina Sipari, Matthias Mörgelin, Vineta Fellman, Jukka Kallijärvi. Mitochondrial complex III deficiency drives c-MYC overexpression and illicit cell cycle entry leading to senescence and segmental progeria. Nature Communications. DOI10.1038/s41467-023-38027-1