Ny gen som orsakar osteoporos har identifierats

Forskningsgruppen har samarbetat med två andra grupper, docent Riku Kivirantas grupp vid Åbo universitet och professor Brendan Lees grupp i Houston, USA. Tillsammans har forskarna upptäckt att mutationer i WNT1-genen i kromosom 12 förändrar WNT-signaleringen. WNT-signaleringsvägen är viktig för en normal benutveckling och upprätthållandet av skelettet. Mutationen leder till uppkomsten av osteoporos redan i barndomen eller tidig vuxenålder.

- Den osteoporosgen som vi har hittat är mycket viktig, eftersom den ökar vår kunskap om mekanismerna bakom benskörhet och öppnar för nya möjligheter att utveckla både diagnostisering och behandlig, berättar Outi Mäkitie. Att utveckla nya läkemedel är en både lång och dyr process, men genfyndet kan ses som ett viktigt framsteg för utvecklingen av nya läkemedel.

Kännetecknande för osteoporos är att bentätheten minskar och att benets mikrostruktur försvagas. Det tar sig uttryck i att skelettet blir skörare och att risken för benbrott ökar. Numera anser man att arvsanlagen hör till de viktigaste faktorerna som bestämmer benets hårdhet. Hittills har man ändå observerat bara några betydande genetiska faktorer som påverkar risken för benskörhet.

- De flesta av de osteoporosläkemedel som finns i dag är sådana som bromsar en minskning av bentätheten, berättar Outi Mäkitie. Vårt genfynd gör det möjligt att ta fram en helt ny typ av läkemedel, sådana som främjar benmassans utveckling.

Mäkities grupp har forskat i det nu upptäckta genfelet sedan 2006. I undersökningen kartlades genfel som orsakar osteoporos genom att undersöka finländska släkter med osteoporos. Man hade konstaterat att det i en av de finländska släkterna hos flera familjemedlemmar förekom en dominant nedärvd form av osteoporos, som bland annat var relaterad till låg mineraltäthet i skelettet och frakturer i ryggkotorna, vilket betyder att kotorna kollapsar på grund av dålig benkvalitet och leder till betydande längdförlust i vuxen ålder. Den mutation som orsakar benskörheten söktes med en så kallad kopplingsanalys som täckte hela genomet. Det visade sig att sjukdomen orsakas av en mutation i WNT1-genen. De amerikanska samarbetsparterna konstaterade att mutationer i samma gen också kan orsaka en mycket svår form av recessivt nedärvd medfödd benskörhet, osteogenesis imperfecta.

Då forskarna undersökte det nya genfyndets eventuella effekter på cellnivå visade det sig att mutationerna ledde till att WNT1-proteinets förmåga att aktivera WNT-signalvägen, som är viktig för benets ämnesomsättning, försvagades och minskade på så sätt benbildningen. Man konstaterade att det fanns särskilt mycket WNT1-protein i benmärgscellerna, vilket stöder den redan tidigare presenterade uppfattningen att benmärgsceller är viktiga för att upprätthålla benets skick.

Att upptäcka den här typen av genmutationer är en lång och arbetskrävande process. Under den tid som Mäkities grupp arbetat med undersökningen har analystekniken utvecklats märkbart.

- Det har skett stora tekniska förändringar under de här åren, konstaterar Mäkitie. Det är de nya analysmetoderna som hjälpte oss att hitta genmutationen och det kan hända att vi aldrig hade hittat mutationen med de gamla metoderna.
Resultatet innebär ett betydande framsteg vid utredningen av genetiska orsaker till osteoporos. Tidigare undersökningar har visat att WNT-signalvägen är viktig för normal benutvecklingen och upprätthållandet av skelettet, men det är först den här studien som visar att det uttryckligen är WNT1 som är en viktig faktor som reglerar benbildningen och aktiverar WNT-signalvägen.

Ytterligare information: dr Christine Laine, christine.laine@fimnet.fi, tfn +46 7 21 570333 och docent Outi Mäkitie, outi.makitie@helsinki.fi, tfn 044 205 0155.

Uppgifter om artikeln:
WNT1 mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta

Christine M. Laine, Kyu Sang Joeng, Philippe M. Campeau, Riku Kiviranta, Kati Tarkkonen, Monica Grover, James T. Lu, Minna Pekkinen, Maija Wessman, Terhi J. Heino, Vappu Nieminen-Pihala, Mira Aronen, Tero Laine, Heikki Kröger, William G. Cole, Anna-Elina Lehesjoki, Lisette Nevarez, Deborah Krakow, Cynthia J.R. Curry, Daniel H. Cohn, Richard A. Gibbs, Brendan H. Lee, Outi Mäkitie

New England Journal of Medicine 2013;368:1809–1816; 9.5.2013