Tutkijat löysivät solun puhtaanapitojärjestelmää säätelevän mekanismin - tuloksilla voi olla merkitystä muun muassa Alzheimerin taudin ja syöpien hoidossa

Solun puhtaanapitojärjestelmän (ubiquitin-proteasom system, UPS) toimintahäiriöt on yhdistetty moniin vakaviin hermoston rappeutumissairauksiin – muun muassa Alzheimerin ja Parkinsonin tauteihin – sekä joihinkin syöpiin. Niiden arvellaan olevan myös joidenkin rappeuttavien lihassairauksien taustalla.

Proteasomi on suuri proteiinikompleksi, joka ylläpitää solun proteiinitasapainoa pilkkomalla ja hävittämällä solusta virheellisiä ja vanhentuneita proteiineja. Ubikitiini on pieni merkkiproteiini, jonka avulla proteasomi tunnistaa hävitettävän kohteen. Jos järjestelmä ei toimi kyllin tehokkaasti, vanhentuneet ja vialliset proteiinit sakkautuvat soluun; yliaktiivisesti toimiessaan järjestelmä taas hävittää myös tarpeellisia proteiineja. Molemmissa tapauksissa solun toiminta häiriintyy ja se voi jopa kuolla.

Proteasomin aktiivisuus oletaan vähenevän solun vanhetessa, mutta toistaiseksi ei tiedetä paljoakaan siitä, miten sen toimintaa säädellään monisoluisessa, ikääntyvässä organismissa. Akatemiatutkija, dosentti Carina Holmberg-Stillin tutkimusryhmä on nyt tunnistanut yhden tärkeän proteasomin säätelymekanismin. Tutkimus on julkaistu arvostetussa Cell Reports -tiedelehdessä.

– Selvitimme tässä tutkimuksessa, vaikuttaako useissa eri organismeissa ikääntymistä säätelevä insuliini/IGF-1-soluviestintäreitti (IIS) proteasomin toimintaan, ja tuloksemme osoittivat että näin tosiaan on: IIS:n väheneminen solussa lisäsi proteasomin aktiivisuutta, Holmberg-Still kertoo.

Sukkulamadoilla tehty tutkimus osoitti, että IIS vaikutti proteasomiin DAF-16/FOXO-transkriptiotekijän ja UBH-4-entsyymin välityksellä: IIS:n väheneminen aktivoi DAF-16 transkriptiotekijän, joka estää ubh-4:n ilmenemistä tietyissä solutyypeissä. Ubh-4  UBH-4 hidastaa proteasomin toimintaa, joten kun sen ilmentymistä estettiin, proteasomin toiminta kiihtyi.

– Tämän jälkeen osoitimme soluviljelymallissa, että sama mekanismi toimii myös ihmisen soluissa, Holmberg-Still kertoo. Kun ihmisen soluissa vähennettiin UCHL-5-entsyymin – joka ihmisellä vastaa sukkulamadon ubh-4:ää – ilmentymistä, proteasomin aktiivisuus ja soluille haitallisten proteiinien hajottaminen lisääntyi.

– Tutkimuksemme osoittaa, että ikääntyminen ja siihen keskeisesti vaikuttava signalointireitti vaikuttavat proteasomin aktiivisuuteen kudoskohtaisesti. Se, että ikääntymisen vaikutus solujen puhtaanapitojärjestelmään on erilainen eri kudostyypeissä, oli uusi ja mielenkiintoinen havainto, ja sillä on suuri merkitys uusien hoitomahdollisuuksien kannalta, kertoo Holmberg-Stillin ryhmässä väitöskirjansa tehnyt tutkija Olli Matilainen.

Proteasomin aktiivisuutta säätelevien proteiinien tunnistaminen ja säätelyjärjestelmän ymmärtäminen avaa  uusia mahdollisuuksia niiden sairauksien hoitamiseen, joihin liittyy proteasomin toiminnan häiriöitä. Proteasomin toimintaa säätelevät proteiinit ovatkin hyvin kiinnostavia kohteita lääkekehittelylle, toteaa Holmberg-Still.  

– Esimerkiksi hermoston rappeutumissairauksien hoidossa voisi olla hyötyä siitä, että pystyisimme kiihdyttämään proteasomin toimintaa. Syövänhoidossa käyttöä olisi proteasomin toimintaa hillitsevillä täsmälääkkeillä – syöpälääkkeinä käytetään jo nyt jonkin verran yleisiä proteasomin toimintaa estäviä lääkkeitä, mutta niillä on usein haitallisia sivuvaikutuksia, koska niitä ei osata kohdentaa vain tiettyyn kudokseen.

Holmberg-Stillin ryhmä jatkaa proteasomia säätelevien kudoskohtaisten mekanismien selvittämistä. Ryhmä on myös käynnistänyt yhteistyön kliinisten tutkijoiden kanssa tarkistaakseen  voidaanko tuloksia  jalostaa kliiniseen käyttöön.

Lisätietoa:
Akatemiatutkija Carina Holmberg-Still
Puh. 09 191 25549, gsm  050 355 4364
Sähköposti: carina.holmberg@helsinki.fi


Carina Holmberg-Stillin tutkimusryhmä kuuluu Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan translationaalisen syöpäbiologian tutkimusohjelmaan. Cell Reports -lehdessä julkaistun tutkimuksessa ryhmä teki yhteistyötä lääketieteellisen tiedekunnan genomibiologian tutkimusohjelmaan kuuluvaa systeemibiologian tutkimusryhmää johtavan professori Sampa Hautaniemen ja väitöskirjatutkija Ville Rantasen kanssa. Holmberg-Stillin ryhmää rahoittavat/ovat rahoittaneet Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen Säätiö, Helsingin yliopiston rahastot,  Human Frontier Science Organization, Magnus Ehrnroothin säätiö,  Medicinska Understödsföreningen Liv och Hälsa rf sekä Ruth ja Nils-Erik Stenbäckin säätiö.

 

KUVA (Carina Holmberg-Stillin laboratorio, Helsingin yliopisto):
Kuvassa vasemmalla villityypin C. elegans -sukkulamatoja, oikealla vähentyneen insuliini/IGF-1-signaloinnin takia pitkään eläviä daf-2-mutantteja. Vihreä väri osoittaa ubh-4:n ilmentymistä eri kudoksissa.

Viite:
Matilainen O., Arpalahti L., Rantanen V., Hautaniemi S., and Holmberg C.I. Insulin/IGF-1 signaling regulates proteasome activity through deubiquitinating enzyme UBH-4. Cell Reports 13 June, 2013 (on line)