Uusi menetelmä paljastaa proteiinien vuorovaikutusten salaisuuksia lääkekehityksen vauhdittamiseksi

Proteiini-ligandivuorovaikutukset ovat keskeisessä roolissa monissa elimistön toiminnoissa. Niiden tutkiminen on kuitenkin perinteisesti ollut hidasta ja haastavaa. Korkeatasoisessa Journal of the American Chemical Society -lehdessä äskettäin julkaistu menetelmä yhdistää kaksi edistynyttä tekniikkaa, jolloin päästään aiempaa nopeampaan ja yksityiskohtaisempaan analyysiin.  

Uudella menetelmällä on mahdollisuus mullistaa proteiinien vuorovaikutusten ymmärtäminen osana solujen jatkuvaa kommunikointia. Näillä vuorovaikutuksilla ja niissä esiintyvillä häiriöillä voi olla merkittävä rooli muun muassa autoimmuunisairauksien ja hermosoluja rappeuttavien sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, kehittymisessä. Virheellinen vuorovaikutus voi myös aiheuttaa solujen aggressiivista kasvua ja syöpää. 

”Kehittämämme menetelmä voisi nopeuttaa uusien lääkkeiden kehittämistä ja auttaa ymmärtämää useiden sairauksien syntymekanismeja huomattavasti paremmin”, tutkijatohtori Otto Mankinen sanoo.  

Tarkka ja nopea analyysi 

Yhdistetyistä tekniikoista ensimmäinen, dDNP hyperpolarisaatio (dissolution dynamic nuclear polarization), vahvistaa tutkittavan ligandimolekyylin signaalin yli tuhatkertaiseksi. Näin molekyyli tulee paremmin havaittavaksi.  

Toinen tekniikka, ultranopea NMR, nopeuttaa moniulotteista NMR-koetta merkittävästi. Tavanomaisessa moniulotteisessa NMR-menetelmässä koe toistetaan useita kertoja, jotta koko moniulotteinen data saadaan mitattua. Ultranopeassa lähestymistavassa yksi moniulotteisen datan ulottuvuus koodataan näytteen eri kerroksiin. Tätä kutsutaan avaruudelliseksi koodaukseksi. Yhden mittauksen moniulotteinen NMR-menetelmä helpottaa myös merkittävästi hyperpolaroinnin hyödyntämistä signaalin kasvattamiseksi.  

Nämä kaksi tekniikka yhdistämällä tutkijat voivat nyt saada yksityiskohtaista tietoa ligandin sitoutumisesta proteiiniin yhdellä kokeella ligandimolekyylin eri signaaleista huomattavasti nopeammin kuin perinteisillä menetelmillä, jotka rajoittuvat yhden signaalin mittaamiseen kerrallaan. Uusi menetelmä avaa ovet nopeammalle ja tehokkaammalle lääkekehitykselle, sillä tutkijat voivat ymmärtää paremmin, miten mahdolliset lääkemolekyylit vaikuttavat niiden kohteena oleviin proteiineihin. 

Tutkimuksen päätekijät työskentelevät Oulun yliopistossa ja Texas A&M yliopistossa. Tulokset on julkaistu avoimesti saatavilla olevassa artikkelissa: Chang Qi, Otto Mankinen*, Ville-Veikko Telkki and Christian Hilty*: Measuring Protein−Ligand Binding by Hyperpolarized Ultrafast NMR, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5063−5066. https://doi.org/10.1021/jacs.3c14359

Tutkimuksen päärahoittajia olivat Suomen Akatemia, Yhdysvaltain terveysvirasto sekä Euroopan tutkimusneuvosto.