Uusi geeni yhdistetty emättimen ja kohdun synnynnäiseen puuttumiseen – ny gen kan knytas till medfödd avsaknad av livmoder och vagina hos kvinnor

Vagina-aplasia (VAP) eli kohdun ja täysin kehittyneen emättimen synnynnäinen puuttuminen on harvinainen rakennevika, joka todetaan maailmanlaajuisesti yhdellä 5 000 syntyneestä tytöstä. Tämä rakennevika on siten noin 500 suomalaisnaisella. 

Usein VAP todetaan vasta murrosiässä, kun muuten täysin normaalisti kehittyneellä ja terveellä tytöllä ei ole kuukautisia. Kohdun puuttuminen merkitsee hedelmättömyyttä, ja myös toimiva sukupuolielämä edellyttää erilaisia hoitoja. 

– Monille naisille aihe on niin herkkä, että he eivät ole kertoneet siitä edes perheelleen, sanoo tutkija Maria Sandbacka.  

Potilaiden munasarjat ovat sitä vastoin yleensä normaalisti kehittyneet ja tuottavat munasoluja. Tämä tarkoittaa sitä, että VAP-potilaat voivat saada biologisia lapsia maissa, joissa sijaissynnytys on sallittu. Sijaissynnyttäjän käyttäminen on kuitenkin kielletty kaikissa Pohjoismaissa, vuodesta 2007 lähtien myös Suomessa. 

Uutta geneettistä tietoa  

Synnynnäisen rakennevian geneettistä taustaa ei tunneta, mutta taustalla oletetaan olevan useiden geenien tai geenialueiden muutoksia (mutaatioita). Sandbackan tutkimustulokset ovat vahvistaneet hypoteesia.

Tärkein Sandbackan tutkimustuloksista on se, että uusi geeni – TBX6 –, joka on tärkeä sikiön kehitykselle, on voitu yhdistää vagina-aplasiaan. Tutkijat ovat aiemmin havainneet mutaatioita vain muutaman VAP-potilaan muista geeneistä eri puolilla maailmaa.  

– Olemme löytäneet VAP:n kehittymiseen luultavasti vaikuttavia geenimuutoksia 27 prosentilla tutkimistamme 112 potilaasta. 

Tuloksiin sisältyvät paitsi TBX6:n mutaatiot myös LHX1-geenin mutaatiot ja kahden kromosomialueen (16p11.2 ja 17q12) geenikopioiden määrien muutokset. 
 
– Tutkimus lisää tietoa naisten lisääntymiselinten kehityksestä ja geenien välisten kytkentöjen vaikutuksesta siihen. Tulokset ovat tärkeitä myös potilaille, jotka etsivät tietoja rakennevian syistä, Sandbacka toteaa.

Ainutlaatuinen aineisto

Merkittävien tutkimustulosten saavuttaminen saattaa johtua tutkijoiden keräämästä laajasta aineistosta. Enimmillään tutkijat ovat käyttäneet 110 suomalaisen VAP-potilaan DNA:ta, ja he ovat myös keränneet noin 250 potilaan kliiniset tiedot. Tutkimus on maailman toiseksi laajin selvitys aiheesta.   

– Olemme hyvin kiitollisia kaikille potilaille, jotka osallistuivat tutkimukseen ja tekivät työmme mahdolliseksi, Sandbacka sanoo. 
 
Tutkimus on tehty Folkhälsanin tutkimuskeskuksen genetiikan laitoksessa yhteistyössä Helsingin yliopiston Haartman-instituutin kanssa. Tutkimusryhmään kuuluvat Maria Sandbackan lisäksi hänen kaksi ohjaajaansa – ryhmää johtava dosentti Kristiina Aittomäki ja dosentti Hannele Laivuori, jotka ovat molemmat erikoistuneet perinnöllisyyslääketieteeseen ja gynekologiaan – sekä suomalaisia ja kansainvälisiä yhteistyökumppaneita. Tutkimusrahoitusta on saatu useilta rahastoilta ja säätiöiltä. 

FM Maria Sandbacka väittelee perjantaina 1. marraskuuta 2013 kello 12 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "Genetics of Müllerian aplasia". Vastaväittäjänä on professori Outi Hovatta, Karolinska Institutet, ja kustoksena on professori Päivi Peltomäki. Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa Biomedicum, luentosali 3, Haartmaninkatu 8, Helsinki. 

-----

Vaginal aplasi (VAP) är en sällsynt strukturell avvikelse som innebär att en kvinna från födelsen saknar livmoder och utvecklad vagina. Avvikelsen påträffas hos 1 av 5000 födda flickor världen över. En grov uppskattning är att cirka 500 kvinnor i Finland lever med vaginal aplasi.

Oftast upptäcks VAP först i puberteten då menstruationen uteblir hos flickor, som för övrigt är normalt utvecklade och friska. Avsaknaden av livmodern innebär infertilitet hos kvinnor och olika former av vård behövs för ett fungerande sexliv. 

– För många VAP-patienter är ämnet så känsligt att de inte ens berättat om det för sin familj, förklarar forskaren Maria Sandbacka.

Däremot är ovarierna är vanligtvis normalt utvecklade och innehåller äggceller. Det här innebär att VAP-patienter kan få egna biologiska barn i länder där surrogatmoderskap är tillåtet. Surrogatmoderskap är förbjudet i alla nordiska länder, sedan år 2007 även i Finland.

Ny genetisk information

Den genetiska bakgrunden till denna medfödda strukturella avvikelse är okänd, men antas vara multifaktoriell, det vill säga att förändringar (mutationer) i flera gener eller genregioner krävs för att VAP skall uppkomma. Studiens resultat har kunnat förstärka den hypotesen, berättar Sandbacka.

Det främsta resultatet är att en ny gen, TBX6 som är viktig under fosterutvecklingen, har kunnat knytas till VAP.  Tidigare forskning har hittills upptäckt mutationer i WNT4- och LHX1-generna, men bara hos några få VAP-patienter världen över.

– Vi har funnit genetiska förändringar, som troligen bidrar till VAP, hos 27 procent av våra 112 undersökta patienter.

Resultaten inkluderar mutationer i TBX6, men också i LHX1-genen och förändringar i antalet genkopior i två kromosomala områden, 16p11.2 och 17q12.

– Den här studien bidrar till ökad kunskap om hur själva utvecklingen av de kvinnliga reproduktionsorganen regleras, på vilket sätt generna är kopplade till varandra. Resultaten är också viktiga för patienter som söker information om varför de drabbats, säger Sandbacka.

Unikt material

Den lyckade studien kan bero på det omfattande material som forskarna lyckats samla in. Som mest har DNA från 110 finländska VAP-patienter använts, och klinisk information har samlats in för cirka 250 patienter. Studien är således den näst största på området som hittills gjorts i världen. 

– Vi är mycket tacksamma för alla patienter som har deltagit i studien och därmed gjort den möjlig, säger Sandbacka.

Studien är utförd vid Folkhälsans forskningscentrums genetiska institut i samarbete med Haartman-institutet vid Helsingfors universitet. Forskarteamet består förutom av Maria Sandbacka av hennes två handledare; gruppledare, docent Kristiina Aittomäki, och docent Hannele Laivuori, båda specialiserade på medicinsk genetik och gynekologi, samt av nationella och internationella samarbetspartners. Studien har finansierats av ett flertal fonder och stiftelser.

FM Maria Sandbacka disputerar fredagen den 1 november 2013 vid medicinska fakulteten vid Helsingfors universitet med ämnet "Genetics of Müllerian aplasia". Opponent är professor Outi Hovatta, Karolinska Institutet, och kustos är professor Päivi Peltomäki. Adressen är Biomedicum Helsinki, föreläsningssal 3, Haartmansgatan 8, Helsingfors.

-----

Väitöskirja on luettavissa yliopiston digitaalisessa arkistossa (Helda) – abstraktet och avhandlingen finns att läsa i universitetets digitala arkiv:
https://helda.helsinki.fi/handle/10138/41109

Väittelijän yhteystiedot – disputandens kontaktuppgifter: maria.sandbacka@helsinki.fi