CAR-T-soluterapian tutkimuksessa harppaus – ohjelmoimalla soluja hoitoa voidaan käyttää myös kiinteisiin kasvaimiin

Syövän immuunihoidossa potilaan oman puolustusjärjestelmän solut aktivoidaan hyökkäämään syöpäsoluja vastaan. CAR-T-soluterapia on ollut yksi viime aikojen suurimmista immuunihoidon edistysaskelista syövänhoidossa.

CAR-T-soluterapiassa potilaalta eristetään T-soluja, joita muokataan geneettisesti: soluihin viedään viruskuljettimen avulla kimeerinen antigeenireseptori (chimeric antigen receptor, CAR), jonka avulla T-solut pystyvät tunnistamaan paremmin syöpäsolut ja tuhoamaan ne. Kun antigeenireseptori tunnistaa halutun pintarakenteen potilaan soluissa, CAR-T-solut alkavat lisääntyä ja tuhoavat kohdesolut.

CAR-T-hoidot aloitettiin Suomessa vuonna 2018, ja hoitomuotoa on käytetty leukemia- ja lymfoomapotilaiden auttamiseksi.

Tähän mennessä CAR-T-hoitojen soveltaminen kiinteiden kasvaimien hoitoon on ollut vaikeaa: jos syöpätyypistä puuttuu spesifi pintarakenne, hoitoa on vaikea tähdätä vain kasvaimeen. Monissa syöpätyypeissä kasvaimien pinnalla esiintyy runsaasti tiettyjä proteiineja, mutta koska niitä ilmenee matalina määrinä myös normaaleissa kudoksissa, CAR-T-hoito ei kykene erottelemaan kohdeproteiinien tasoja. Siten geenimuokatut solut hyökkäävät ärhäkästi myös terveitä soluja ja elimiä kohtaan, mikä voi johtaa kohtalokkaisiin hoidon sivuvaikutuksiin.

Science-lehdessä on vastikään julkaistu tuore tutkimus, joka on löytänyt ratkaisun siihen, miten CAR-T-soluterapiaa voitaisiin hyödyntää myös kiinteisiin kasvaimiin: amerikkalaiset ja suomalaiset tutkijat löysivät yhteistyössä uuden tavan ohjelmoida CAR-T-solut niin, että ne tappavat vain syöpäsoluja ja jättävät rauhaan terveet solut, joissa on vastaava syövän merkkiproteiini kuin syöpäsoluissa.

Uusi menetelmä perustuu HER2-solujen tarkkaan tunnistukseen, jatkotutkimukset käynnissä

HER2 on proteiini, joka on ominainen muun muassa rintasyövälle, munasarjasyövälle sekä vatsan alueen syöville. HER2-proteiinia voi olla kasvainsolujen pinnalla suuria määriä, sillä geenin monistumisen seurauksena HER2-proteiinin ilmentyminen voi moninkertaistua kasvaimissa.

Tutkijoiden kehittämä uusi CAR-T-ohjelmointitapa perustuu positiivisten HER2-solujen kaksivaiheiseen tunnistukseen. Tutkijat onnistuivat ohjelmoinnin avulla tuottamaan vasteen, jossa CAR-T-solut tuhoavat pelkästään syöpäkudoksen syöpäsoluja.

– Kuvaamamme ratkaisu edellyttää syövän pintarakenteiden esitunnistusta. Kun CAR-rakenteen päälle kytkevä esitunnistus säädetään vaatimaan erilaista sitoutumisvoimaa kuin millä CAR puolestaan ohjaa näiden solujen tuhoamista, voidaan tähän kaksivaiheiseen tappaja-T-solujen toimintaa kontrolloivaan ”virtapiiriin” ohjelmoida hyvin tarkka kyky erotella soluja sen mukaan, kuinka paljon kohdeproteiinia niillä on pinnallaan, kertoo Helsingin yliopiston virologian professori Kalle Saksela.

Jatkotutkimukset teknologian soveltamiseksi ovat jo käynnissä. Professori Kalle Sakselan laboratoriossa työskentelevä tutkijatohtori Anna Mäkelä koordinoi Suomen Akatemian rahoittamaa hanketta, jossa selvitetään CAR-T-soluterapian käyttöä eri syöpätyyppeihin ja niiden pintarakenteisiin.

– Olemme hyvin innoissamme näistä tuloksista ja parhaillaan kehitämme teknologiaa soveltuvaksi munasarjasyövän hoitoon. Tutkimustyömme edetessä sekä itse teknologiaa että kehitettyjä CAR-rakenteiden kohdennusmolekyylejä on tarkoitus hyödyntää laajemminkin pahanlaatuisiin kiinteisiin kasvaimiin. Tavoitteenamme on kehittää CAR-rakenteiden ”monikärkiohjuksia”, joille syöpäsolujen on vaikea muuntautua resistenteiksi, Mäkelä kertoo.

Alkuperäinen artikkeli:
Rogelio A. Hernandez-Lopez, Wei Yu, Katie Cabral, Olivia Creasey, Maria del Pilar Lopez Pazmino, Yurie Tonai, Arsenia De Guzman, Anna Mäkelä, Kalle Saksela, Zev J. Gartner, Wendell A. Lim. T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold. Science, 2021. DOI: 10.1126/science.abc1855

Lisätietoja:

Anna Mäkelä, tutkijatohtori, Helsingin yliopisto
Puh. 050 5477 224
anna.makela@helsinki.fi

Kalle Saksela, professori, Helsingin yliopisto
Puh. 02 9412 6770
kalle.saksela@helsinki.fi