Koronaviruksen estäviä lääkeaineita tunnistettiin uuden tutkimusmenetelmän avulla

Kahden lääkeaineen, 7-hydroksistaurosporiinin ja bafetinibin, yhdistelmän todettiin ihmissoluilla testattaessa ehkäisevän solujen infektoitumista ja tehostavan toistensa vaikututusta. Yhdistelmä ehkäisi myös koronaviruksen deltavarianttia.

Tutkimus tehtiin Tampereen yliopiston FHAIVE-asiantuntijakeskuksessa, joka muun muassa kehittää seuraavan sukupolven eläinkokeille vaihtoehtoisia menetelmiä.

FHAIVE on myös GLP-sertifioitu kansallinen referenssilaboratorio, jossa validoidaan eläinkokeille vaihtoehtoisia menetelmiä ja joka kehittää integroituja lähestymistapoja kemikaalien turvallisuusarviointiin ja lääkekehitykseen.

Yhteistyössä oli mukana myös Helsingin yliopiston, Aarhusin yliopiston ja Queenslandin yliopiston sekä unkarilaisen Eotvos Lorand Research Networkin tutkijoita.

Tutkimuksessa on uutta erityisesti useiden bioinformatiikan ja keminformatiikan menetelmien monipuolinen yhdistäminen.

Tutkimusmenetelmät sopivat muihinkin tarkoituksiin

Laskennallisista menetelmistä toivotaan yhä enemmän apua lääkkeiden kohdentamiseen ja uusien lääkkeiden suunnitteluun.

— Laskennalliset menetelmät keskittyvät kuitenkin vain tiettyihin näkökulmiin patologisissa mekanismeissa, lääkeaineiden vuorovaikutuksessa ja niiden molekyylikohteissa tai lääkeyhdisteiden vaikutuksissa kudoksiin, eikä niitä ole koskaan yhdistetty toimimaan yhdistetyssä tutkimusasetelmassa, toteaa Tampereen yliopiston bioinformatiikan professori Dario Greco, joka johti COVID-19-lääketutkimusta.

— Vaikka globaali rokotuskampanja jatkuu, tarvitaan yhä kiireesti tehokkaita, halpoja ja kestäviä täydentäviä hoitoja, jotka ovat helposti kaikkien ulottuvilla maailmanlaajuisesti, Greco sanoo.

Lääkekehityksen alkuvaiheissa on perinteisesti seulottu laajoja lääkeaineyhdistelmien kirjastoja, mikä on työlästä ja aikaa vievää. Näin ollen luotettava menetelmä, jonka avulla lääkeaineyhdisteitä voidaan laskennallisesti priorisoida, voi merkittävästi nopeuttaa lääkekehitystä ja edistää alan innovaatioita.

— Tässä tutkimuksessa kehittämäämme integroitua strategiaa voidaan soveltaa myös etsittäessä lääkkeitä muihin sairauksiin.

Sopivien lääkeaineiden lisäksi menetelmä tarjoaa myös tiedon siitä, millaisia kemiallisia ominaisuuksia lääkkeessä pitää olla.

Lääketietokannasta geenivaikutuksiin

Tutkimuksessa käytettiin kanadalaisen Albertan yliopiston DrugBank -tietokannan tietoja noin 8 000 lääkkeestä. Niistä 700 valittiin ensin virtuaalisesti seulomalla jatkotarkasteluun. Seulonnassa etsittiin lääkkeitä, jollaisten tutkijat olivat päätelleet mahdollisesti tehoavan koronavirukseen.

Kemiallisten ominaisuuksien ja käytännöllisten tekijöiden kuten hinnan, saatavuuden, kuljetusten ja varastoinnin helppouden perusteella tutkimuksessa päädyttiin 23 syöpä-, mikrobi- ja viruslääkkeeseen, jotka tutkittiin ihmissoluilla. Ihmissoluilla tehtyjen tutkimusten avulla selvitettiin, tehoavatko valitut lääkkeet koronavirusta vastaan.

Samalla FHAIVEn tutkijat kokosivat tiedot näiden 23 lääkkeen kemiallisista rakenteista rakennesanastoksi, jota voidaan hyödyntää uusien lääkkeiden suunnittelussa.

Tutkimuksessa käytettiin neljää toisiaan täydentävää bioinformatiikan lähestymistapaa.

Tutkijat muun muassa vertasivat muutoksia solujen ja kudosten geeniekspressiossa ensin SARS-CoV-2-infektiossa ja sitten tutkittavien lääkkeiden vaikutuksesta. Sen jälkeen lääke-ehdokkaat asetettiin paremmuusjärjestykseen sen perusteella, kuinka keskeisessä asemassa lääkkeiden kohdegeenit ovat geeniekspressioverkostoissa.

Viime vaiheessa sopivimmat lääkeaineet määriteltiin tutkimuksessa käytettyjen bioinformatiikan ja keminformatiikan lähestymistapojen tuottamien kemiallisten sormenjälkien avulla.

Tutkimus on julkaistu Briefings in Bioinformatics -tiedelehdessä.

Angela Serra+, Michele Fratello+, Antonio Federico, Ravi Ojha, Riccardo Provenzani, Ervin Tasnadi, Luca Cattelani, Giusy del Giudice, Pia A. S. Kinaret, Laura A. Saarimäki, Alisa Pavel, Suvi Kuivanen, Vincenzo Cerullo, Olli Vapalahti, Peter Horvath, Antonio Di Lieto, Jari Yli-Kauhaluoma, Giuseppe Balistreri, Dario Greco*: Computationally prioritized drugs inhibit SARS-CoV-2 infection and syncytia formation. Briefings in Bioinformatics, bbab507, 27 December 2021
+ equal contribution. https://doi.org/10.1093/bib/bbab507