Helsingin yliopisto

Tutkijat löysivät uutta tietoa masennuslääkkeiden vaikutuksista – lääkkeet sitoutuvat aivojen kasvutekijän reseptoriin suoraan ilman serotoniinin apua

Jaa

Uuden tutkimuksen löydökset kyseenalaistavat vallitsevan ajatustavan välittäjäaineiden, kuten serotoniinin, ensisijaisesta merkityksestä masennuslääkkeiden vaikutuksissa.

Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeet) ja muiden perinteisten masennuslääkkeiden ajatellaan vaikuttavan siten, että ne lisäävät serotoniinin ja noradrenaliinin määrää synapseissa. Uuden nopeavaikutteisen masennuslääkkeen ketamiinin taas on ajateltu toimivan estämällä välittäjäaine glutamaatin reseptoreita.

Neurotrofiset kasvutekijät säätelevät hermoston kehitystä ja muovautuvuutta. Kaikki masennuslääkkeet lisäävät aivoperäisen neurotrofisen kasvutekijän BDNF:n määrää ja signalointia aivoissa, mutta lääkkeiden on tähän mennessä luultu vaikuttavan kasvutekijään epäsuorasti, serotoniinin tai glutamaattireseptorien välityksellä.

Tällä viikolla Cell-tiedelehdessä julkaistu uusi tutkimus kuitenkin osoittaa, että masennuslääkkeet sitoutuvat suoraan BDNF-kasvutekijän TrkB-nimiseen reseptoriin. Löydös kyseenalaistaa serotoniinin tai glutamaatin reseptorien ensisijaisen roolin masennuslääkkeiden vaikutuksissa.

Helsingin yliopiston Neurotieteen tutkimuskeskuksen ja fysiikan osaston johtama kansainvälinen tutkimus selvitti useiden eri lääkeaineryhmiin kuuluvien masennuslääkkeiden sitoutumista TrkB-reseptoriin. Kaikki tutkitut masennuslääkkeet, muun muassa SSRI-lääke fluoksetiini, trisyklinen masennuslääke imipramiini sekä ketamiini, sitoutuivat TrkB-reseptoriin.

– Tutkimuksessamme selvisi, että kaikki masennuslääkkeet lisäävät kasvutekijä BDNF:n signalointia sitoutumalla sen TrkB-reseptoriin. Tämä signalointi on välttämätöntä masennuslääkkeiden solu- ja käyttäytymisvaikutuksille tutkimissamme kokeellisissa malleissa. Masennuslääkkeiden muovautuvuutta edistävät vaikutukset eivät siis vaatineet serotoniinimäärän lisääntymistä tai glutamaattireseptorin estymistä, kuten aiemmin on luultu, kertoo tutkimuksen päätutkija, akatemiaprofessori Eero Castrén.

Masennuslääkkeiden sitoutumispaikka löydettiin molekyylimallinnuksen avulla

Masennuslääkkeiden sitoutumispaikka TrkB:n solukalvon läpäisevässä osassa löydettiin molekyylimallinnuksen avulla professori Ilpo Vattulaisen tutkimusryhmässä Helsingin yliopiston fysiikan osastolla. Biokemialliset sitoutumistutkimukset ja TrkB-reseptoriin tuotetut mutaatiot varmistivat sitoutumispaikan.

Molekyylimallinnus myös osoitti, että TrkB-reseptorin rakenne on herkkä solukalvon kolesterolipitoisuudelle. TrkB syrjäytyy niistä solukalvon osista, joissa kolesterolipitoisuus on korkea, kuten synapsien kalvoilta.

– Lääkkeiden sitoutuminen stabiloi kahden TrkB-reseptorin muodostaman dimeerin rakenteen. Se estää TrkB-reseptoreiden syrjäytymistä ja lisää niiden määrää synapsien solukalvolla, jolloin kasvutekijä BDNF:n vaikutukset tehostuvat. Lääkkeet eivät siis suoraan aktivoi TrkB:n toimintaa, vaan ne herkistävät reseptorin BDNF:n vaikutuksille, Castrén kertoo.

Masennuslääkkeiden vaikutuksiin liittyvien tulosten lisäksi tutkimus tuotti runsaasti uutta tietoa kasvutekijän reseptorin rakenteesta ja toiminnasta.

Miksi ketamiini vaikuttaa niin nopeasti?

Viime vuosina masennuksen hoidossa on yleistynyt nukutusaineena käytetty ketamiini. Tutkijat yllättyivät huomatessaan, että sekä hitaasti vaikuttavat SSRI-lääkkeet että nopeavaikutteinen ketamiini vaikuttavat sitoutumalla samaan paikkaan.

SSRI-lääkkeet sitoutuvat serotoniinin kuljettajaproteiiniin hanakammin kuin TrkB:hen, mutta ketamiinin sitoutuminen glutamaatin reseptoriin ja TrkB:hen tapahtuu samanlaisilla lääkeainepitoisuuksilla.

– Aikaisemmat tutkimustulokset osoittavat, että SSRI-hoidon aikana lääkeaineet saavuttavat vähitellen aivoissa TrkB-reseptoriin sitoutumiseen tarvittavan pitoisuuden, kun taas suoneen annosteltava ketamiini ja nenäsumutteena käytettävä esketamiini saavuttavat sitoutumiseen tarvittavat pitoisuudet nopeasti minuuteissa. Ero SSRI-lääkkeiden ja ketamiinin vaikutuksen alkamisen välillä voi johtua niiden erilaisesta kyvystä saavuttaa aivoissa TrkB-reseptoriin sitoutumiseen tarvittava pitoisuus, Castrén sanoo.

Viite: Casarotto P.C., Girych M., Fred S.M., Kovaleva, V., Moliner R., Enkavi G., Biojone C., Cannarozzo C., Sahu, M.P., Kaurinkoski, K., Brunello C.A., Steinzeig A., Winkel F., Patil S., Vestring S., Serchov T., Diniz C.R.A.F., Laukkanen L., Cardon I., Antila H., Rog T., Piepponen, T.P., Bramham C.R., Normann C., Lauri S.E., Saarma M., Vattulainen I., Castrén E. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors. Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.034

Lisätietoja:

Eero Castrén, akatemiaprofessori, Helsingin yliopisto
Puh. 050 520 79 74
eero.castren@helsinki.fi

Yhteyshenkilöt

Tietoja julkaisijasta

Helsingin yliopisto
Helsingin yliopisto
PL 3
00014 Helsingin yliopisto

02941 911 (vaihde)https://www.helsinki.fi/fi/yliopisto

Helsingin yliopisto on yli 40 000 opiskelijan ja työntekijän kansainvälinen tiedeyhteisö, joka toimii neljällä kampuksella Helsingissä ja usealla muulla paikkakunnalla Suomessa. Se on toistuvasti maailman sadan parhaan yliopiston joukossa. Helsingin yliopisto on perustettu vuonna 1640.

Tilaa tiedotteet sähköpostiisi

Haluatko tietää asioista ensimmäisten joukossa? Kun tilaat mediatiedotteemme, saat ne sähköpostiisi välittömästi julkaisuhetkellä. Tilauksen voit halutessasi perua milloin tahansa.

Lue lisää julkaisijalta Helsingin yliopisto

Voimakas tupakkariippuvuus ja masennus ovat yhteydessä toisiinsa25.2.2021 09:14:07 EETTiedote

Helsingin yliopiston koordinoimassa kansainvälisessä tutkimuksessa on saatu uutta tietoa masennuksen ja tupakkariippuvuuden välisistä yhteyksistä. Tutkimusryhmän mukaan olisi tärkeää huomioida tupakointi yhtenä masennusta mahdollisesti ylläpitävänä tekijänä, pyrkiä ymmärtämään tarkemmin kunkin masennuspotilaan tupakkariippuvuutta ylläpitäviä syitä sekä huomioida nämä syyt tupakoinnin lopettamiseen tarjottavia tukimenetelmiä valitessa.

Tropiikin matkailijat altistuvat selvästi suuremmalle määrälle superbakteereja kuin tähän mennessä on uskottu24.2.2021 09:00:00 EETTiedote

Helsingin yliopiston ja HUSin kansainvälisessä yhteistyötutkimuksessa seurattiin reaaliaikaisesti 20 Kaakkois-Aasiaan lähteneen matkailijan altistumista superbakteereille: heistä jokainen sai superbakteeritartunnan reissun ensimmäisellä viikolla. Myöhemmän sekvensointianalyysin avulla selvisi, että ryhmä kantoi yhteensä yli 80 erilaista bakteerikantaa.

Tutkijat löysivät uusia piirteitä koirien kuonon pituuteen ja häntänikamiin vaikuttavasta geenivirheestä19.2.2021 10:27:29 EETTiedote

Helsingin yliopiston tuore geenitutkimus tarkentaa koirien korkkiruuvihäntään liitetyn DVL2-geenivirheen esiintyvyyttä ja merkitystä koirien ruumiinrakenteelle ja terveydelle. Geenimuunnosta löydettiin useista bulldoggi- ja pitbull-tyyppisistä roduista. Sen osoitettiin aiheuttavan häntänikamien kehityshäiriöitä ja lyhentävän kuonon pituutta. DLV2-geenimuunnos saattaa vaikuttaa myös sydämen kehitykseen.

Uutishuoneessa voit lukea tiedotteitamme ja muuta julkaisemaamme materiaalia. Löydät sieltä niin yhteyshenkilöidemme tiedot kuin vapaasti julkaistavissa olevia kuvia ja videoita. Uutishuoneessa voit nähdä myös sosiaalisen median sisältöjä. Kaikki tiedotepalvelussa julkaistu materiaali on vapaasti median käytettävissä.

Tutustu uutishuoneeseemme