Tutkijat ratkaisivat virusperäisen Kaposin sarkooma -syövän pitkäaikaisen arvoituksen

Kaposin sarkooma (KS) on herpesviruksen (HHV-8/KSHV) aiheuttama kasvain, joka esiintyy lähinnä iholeesioina, ihomuutoksina. Kuten muidenkin herpesvirusten, myös KSHV:n infektiot ovat elinikäisiä ja virus pysyy piilevänä elimistössä. Esimerkiksi elinsiirtojen tai hoitamattoman HIV-infektion seurauksena syntyvä immuunisuppressio, eli immuunivasteen heikentyminen, altistaa KSHV-infektion aiheuttamalle Kaposin sarkoomalle.

KS on yleinen HIV-epidemian alueilla, ja se on merkittävä terveyshaitta etenkin eteläisessä Afrikassa. Virus on infektoinut yli 100 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti, mutta Pohjois-Euroopassa ja Suomessa sitä esiintyy harvoin.

KSHV-infektio esiintyy yleisesti käytetyissä solumalleissa latenttina eli piilevänä, eikä virus lisäänny aktiivisesti. Kun imusuoniston seinämän eli endoteelin solut (LEC) infektoituvat, virusinfektiosta tulee poikkeuksellisesti myös lyyttinen, mikä johtaa uusien, tartuttamiskykyisten viruspartikkeleiden tuotantoon.

Professori Päivi Ojalan johtama kansainvälinen ryhmä Helsingin yliopistosta on vastikään selvittänyt Cancer Research -lehdessä julkaistussa uudessa tutkimuksessaan KSHV-infektoitujen LEC-solujen erityisen ominaisuuden molekulaarista taustaa.

– Tutkimusryhmämme selvitti, että kaksi keskeistä proteiinia, jotka säätelevät geenien ilmentymistä DNA:sta, ohjaavat viruksen genomin ylläpitoa ja monistumista. Näin ollen proteiinien toiminta tukee viruksen aiheuttaman kasvaimen muodostumista. Näiden proteiinien toimintamekanismien ymmärtäminen auttaa uusien hoitomuotojen kehityksessä Kaposin sarkoomaan, Ojala sanoo.

Uutta tietoa KSHV-infektiosta

Suomen Akatemian tutkijatohtori Silvia Gramolelli Helsingin yliopistosta tutki kolmen imusuoniston endoteelin kehitykselle välttämättömän transkriptiotekijän (PROX1, SOX18 ja COUPTF2) roolia Kaposin sarkoomassa.

Gramolelli havaitsi tutkimuksessaan, että kaikki kolme proteiinia ilmenevät korkealla tasolla Kaposin sarkooma -potilaiden kudosnäytteissä.

– Saimme myös uutta tietoa KSHV-infektiosta KS-kasvaimissa: infektio ei ollutkaan pääsääntöisesti latentti toisin kuin aiemmin on ajateltu. Viruksen tuottamaa aktiivisen replikaatio- eli monistumisvaiheen proteiinia (K8.1) ilmennettiin KS-potilasnäytteissä runsaasti, Gramolelli kertoo.

Tutkijat myös selvittivät, että SOX18- ja PROX1-transkriptiotekijät säätelevät KSHV:n genomin ylläpitoa ja monistumista kahdella mekanismilla, jotka on toisistaan riippumattomia.

– PROX1 tehostaa viruksen lyyttisten geenien ilmentymistä ja uusien virusten muodostumista, SOX18 taas auttaa ylläpitämään viruksen genomin korkeaa kopiolukua infektoidussa solussa, Gramolelli sanoo.

Täsmähoitoja Kaposin sarkoomaan?

Kaposin sarkooman nykyiset hoidot ovat enimmäkseen epäspesifejä ja usein myös toksisia. Sairauden hoitoon tarvitaan uusia, tehokkaampia hoitomuotoja.

Ojalan tutkimusryhmä osoitti yhteistyössä Sydneyn yliopiston professorin Mathias Francois’n kanssa, että SOX18:n toiminnan estäminen Francois’n aiemmin löytämillä lääkeaineilla vähentää viruksen määrää infektoituneissa imusuoniston endoteelisoluissa.

– Tulokset voivat tarjota mahdollisuuden viruksen eliminointiin infektoituneista soluista ja auttaa siten kehittämään uusia täsmähoitoja, Ojala sanoo.

Saavutetut tulokset ovat jo johtaneet jatkotutkimuksiin ja yhteistyöhön lääkekehityksessä. Tavoitteena on kehittää ja testata SOX18-inhibitiota hoitona Kaposin sarkoomaan.

Lisätietoja:

Päivi Ojala, professori, Helsingin yliopisto
Puh. 029 415 9445
Sähköposti: paivi.ojala@helsinki.fi

Viite: Silvia Gramolelli, Endrit Elbasani, Krista Tuohinto, Veijo Nurminen, Thomas Günther, Riikka E. Kallinen, Seppo P. Kaijalainen, Raquel Diaz, Adam Grundhoff, Caj Haglund, Joseph M. Ziegelbauer, Teijo Pellinen, Mark Bower, Mathias Francois and Päivi M. Ojala. Oncogenic herpesvirus engages endothelial transcription factors SOX18 and PROX1 to increase viral genome copies and virus production. Cancer Research. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3103

**********************************

Ystävällisin terveisin

Elina Kirvesniemi, viestinnän asiantuntija, Helsingin yliopisto
elina.kirvesniemi@helsinki.fi, 050 409 6469