Uut­ta tie­toa va­ka­val­le CO­VID-19-tau­din muo­dol­le al­tis­ta­vis­ta gee­neis­tä

Maaliskuussa, maailmanlaajuisen COVID-19-pandemian alkuvaiheessa, Suomen molekyylilääketieteen instituutin FIMMin geenitutkijat käynnistivät kansainvälisen yhteistyöprojektin, jossa etsitään koronaviruspotilaiden DNA-näytteistä yhteyksiä sairastumisalttiuteen ja taudin vaikeusasteeseen. Nyt tässä COVID-19 host genetics initiative –nimellä kulkevassa hankkeessa on löydetty useita koronavirustaudin vakavalle muodolle altistavia geneettisiä riskitekijöitä.

Suomen molekyylilääketieteen instituutissa FIMMissä työskentelevä tilastollisen genetiikan ja epidemiologian tutkija Andrea Ganna esitteli tällä viikolla tutkimushankkeen tuloksia maailman suurimmassa genetiikan alan kongressissa, ASHG:ssa.

Tulokset perustuvat yhteensä 1 700 000 henkilöä kattavaan aineistoon, jossa on yli 30 000 COVID-19-positiivista henkilöä. Heistä lähes 9000 on joutunut sairaalahoitoon. Suomesta mukana on FinnGen-tutkimuksen kautta 360 potilasta.

Immuunipuolustukseen ja keuhkojen toimintaan liittyvät geenit tärkeitä

– Hypoteesimme heti epidemian alusta lähtien on ollut, että yksilöiden väliset geneettiset erot voivat selittää vaihtelua koronainfektion aiheuttamissa oireissa. Nyt aineisto alkaa olla tarpeeksi suuri luotettavien tulosten saamiseksi, kertoo Ganna.

Tähän mennessä tutkijat ovat tunnistaneet kuusi COVID-19-taudin vakavuuteen liittyvää geenialuetta vertaamalla sairaalahoitoon joutuneiden potilaiden ja muiden osallistujien genomia. Useimpien geenialueiden osalta jatkotutkimukset varsinaisen riskitekijän tunnistamiseksi ovat vasta käynnissä. Jo nyt voidaan kuitenkin todeta, että esiin nousseet geenialueet sisältävät sekä keuhkojen toimintaan vaikuttavia että immuunipuolustuksen kannalta merkittäviä geenejä.

Selkein taudin vaikeuteen liittyvä geenialue sijaitsee kromosomissa 3. Alue sisältää monia geenejä ja tutkijat yrittävät parhaillaan selvittää, mikä niistä selittää havaittua yhteyttä. Vahvimmat epäilykset kohdistuvat alueelta löytyviin kemokiinien sukuisiin geeneihin (CXCR6 ja CCR) sekä SLC6A20-geeniin, jonka tuottaman proteiinin tiedetään sitoutuvan koronaviruksen käyttämään ACE2-reseptoriin.

Osa taudin vakavuuteen yhdistetyistä geenialueista vaikuttaa ihmisen epäspesifiseen vastustuskykyyn eli synnynnäiseen immuniteettiin. OAS1/OAS2/OAS3-geenialue aktivoituu interferonien vaikutuksesta tuottamaan entsyymejä, jotka käynnistävät virusgenomeja pilkkovan prosessin. Kromosomissa 21 nähty signaali puolestaan paikantuu useita eri interferonireseptoreja koodaavaan alueeseen.

Muut kolme taudin vaikeusasteeseen yhdistettyä geeniä - DPP9, TYK2 ja FOXP4 - vaikuttavat todennäköisesti sairauden myöhemmässä vaiheessa keuhkoja vaurioittavan tulehdustilan kehittymiseen.

Taudin vakavuusasteen lisäksi tutkimusryhmä on pyrkinyt tunnistamaan myös yleiseen sairastumisalttiuteen vaikuttavia geenejä. Tältä osin tutkimustulokset ovat olleet epävarmempia ja esimerkiksi veriryhmien vaikutusta ei ole aiemmin tämän tutkimuskonsortion analyyseissä nähty. Uusimmassa yli 30 000 positiivisen COVID-19 testituloksen saaneen potilaan aineistossa O-veriryhmän vähäinen suojaava vaikutus tuli kuitenkin esiin.

Yhteistyön merkitys korostuu geenitutkimuksessa

Tähän mennessä karttunut tieto geneettisistä riskitekijöistä ei vielä riitä arvioimaan yksittäisen henkilön sairastumisriskiä tai riskiä saada erityisen vakava tautimuoto. Yksittäisten riskitekijöiden yhteisvaikutuksen arvioimiseen tarvitaan lisää tutkimusta. Esimerkiksi kromosomissa 3 sijaitseva riskialue vaikuttaisi kaksinkertaistavan riskin saada taudin sairaalahoitoon johtava muoto.

– Hankkeen tuottamat geneettiset löydökset auttavat meitä ymmärtämään, miksi osa koronavirusinfektion saaneista henkilöistä saa hengenvaarallisia oireita ja osa taas on täysin oireettomia. Toivomme että lisätieto infektion kannalta merkityksellisistä biologisista mekanismeista auttaa myös tunnistamaan lääkkeitä, jotka toimisivat COVID-19-taudin hoidossa, FIMMin johtaja Mark Daly sanoo.

Mukana hankkeessa olevat biopankit, sairaalat ja tutkimuslaitokset ovat sitoutuneet toimittamaan potilasmäärien kasvaessa säännöllisesti lisää tutkimusaineistoa. Aineiston koon kasvaessa tuloksia on odotettavissa lisää.

– Yhteistyö on ensiarvoisen tärkeää globaalin pandemian vastaisessa taistellussa, Ganna toteaa.

– Tietojen jakaminen ja yhdistäminen on osoittautunut ainoaksi vaihtoehdoksi saada kasaan tarpeeksi suuri aineisto koronainfektion kannalta merkityksellisten genomin vaihtelevien kohtien tunnistamiseksi miljoonien vaihtoehtojen joukosta.

Hankkeessa mukana jo satoja tutkimusryhmiä

Genetiikan tutkijat ympäri maailman ovat lähteneet innolla mukaan COVID-19 host genetics initiative -tutkimushankkeeseen. Tähän mennessä mukaan yhteistyöhön on ilmoittautunut jo yli 200 tutkimushanketta. 

Kolmekymmentäkuusi tutkimusryhmää 16 eri maasta on toimittanut aineistoa yhteisiä analyysejä varten. FIMMin tutkijat muokkaavat toimitetut aineistot yhtenäiseen muotoon, tekevät tilastolliset analyysit ja julkaisevat ne tiedeyhteisön saataville.

Hankkeeseen osallistuvat tutkimusryhmät ovat sitoutuneet poikkeuksellisen avoimeen tapaan tehdä yhteistyötä. Myös tapa, jolla tuloksia julkaistaan, poikkeaa perinteisestä. Tieteelliseen artikkeliin tähtäämisen sijaan tutkimuskonsortio julkaisee tuottamansa päivitetyt tuloskatsaukset säännöllisesti hankkeen verkkosivuilla.

Lisätiedot:

Andrea Ganna

Suomen molekyylilääketieteen instituutti FIMM
HiLIFE, Helsingin yliopisto
andrea.ganna@helsinki.fi
050-4729820