Geenin aiheuttama epiteelirakenteen hajoaminen syynä syövän syntyyn

//EMBARGO 16.1.2012 klo 22.00//

Syöpäsolu murtaa järjestyneen kudosrakenteen oman ”sorkkarautansa” avulla

Rintasyöpä saa alkunsa maitorauhasen rauhasrakkuloista ja tiehyistä. Sairauden alkuvaiheessa syöpä rajoittuu maitorauhasen epiteelirakenteisiin – solut lisääntyvät mutta pysyvät silti tiukasti kiinnittyneinä toisiinsa ja ympäröivään säikeiseen tyvikalvoon. Näitä solumuutoksia löytyy yleisesti terveilläkin naisilla. Toisilla sairaus kuitenkin etenee pahanlaatuiseksi syöväksi: epiteelirakenne hajoaa, syöpäsolut tunkeutuvat ympäröivään kudokseen ja suoniin muodostaen etäpesäkkeitä.

Mikä saa aikaan tämän muutoksen, jossa syöpäsolut hylkäävät epiteelirakenteen ja tunkeutuvat ympäröivään kudokseen? – Tämä on ollut jo pitkään syöpätutkimuksen keskeinen kysymys.

Akatemiatutkija Juha Klefströmin tutkimusryhmän uudet tulokset paljastavat, että syöpäsolut voivat hyvin omatoimisesti vapauttaa itsensä epiteelirakenteesta. ”Aiempien tutkimustemme valossa tiesimme että Peutz-Jeghers-syndroomaan ja useisiin epiteelisyöpiin liittyvän LKB1-kasvunrajoitegeenin toiminnan estäminen häiritsee järjestäytyneen epiteelirakenteen muodostumista, mutta emme tienneet miksi. Ajattelimme että asian selvittäminen voisi valaista mekanismeja, joilla syöpäsolut hankkiutuvat eroon järjestäytyneestä epiteelirakenteesta”, Klefström kertoo.

Tutkijat havaitsivat, että LKB1-geenin poisto hiiren maitorauhasessa vaurioittaa epiteelirakennetta ja tyvikalvoa. Syylliseksi paljastui solujen pinnalla oleva proteiineja pilkkova seriiniproteaasi hepsiini. LKB1-geenin poistamisen seurauksena hepsiini alkoi toimia hallitsemattomasti, mikä johti epiteelirakenteen ja tyvikalvon hajoamiseen.

Epiteelirakenteen vaurioituminen ei yksin riitä pahanlaatuisen kasvaimen syntyyn, mutta selvästi edistää sitä. ”Syöpäsolut voivat siis murtautua ulos järjestäytyneestä epiteeliyhteiskunnasta käyttämällä oman solupintansa seriiniproteaaseja sorkkarautana”, Klefström kuvaa.

“LKB1-geenin toiminnan estävät mutaatiot edesauttavat syövän leviämistä, mutta ei ole olemassa sellaisia syöpälääkkeitä joilla näitä mutaatioita voisi korjata. Siksi ryhdyin selvittämään, mitä soluviestinnän reittejä LKB1:n puutos aktivoi, jotta epiteelirakenne särkyisi. Kun estin seriiniproteaasien toimintaa kemiallisilla estäjämolekyyleillä, epiteelivauriot korjautuivat”, kertoo Klefströmin ryhmässä väitöstutkimustaan tekevä FM Johanna Partanen .

Tutkimus avaa mahdollisesti uusia väyliä rintasyövän hoitoon. Suomalaisen lääkeyhtiö Orionin vanhempi tutkija Anu Moilanen pitää Klefströmin ryhmän tuloksia kiinnostavina. Moilasen mukaan olisi jokseenkin yksinkertaista luoda laajakirjoisia estäjämolekyylejä seriiniproteaaseja kohtaan, mutta sen sijaan on haasteellista löytää sellaisia yhdisteitä jotka valikoivasti tunnistaisivat tietyn proteaasikohteen.

”Hepsiinillä näyttää olevan tärkeä rooli kasvaimen kehittymisessä pahanlaatuiseksi syöväksi ja Klefströmin ryhmän tutkimus on tuottanut uusia muuntogeenisiä rintasyöpämalleja, joilla voidaan nyt tarkemmin selvittää tämän proteaasin roolia syövässä. Tämä kaikki lisää mielenkiintoa seriiniproteaaseja kohtaan lääkekehityksen alalla – myös meillä”, Moilanen sanoo.

Tutkimus julkaistaan tällä viikolla PNAS-tiedelehden (Proceedings of the National Academy of Sciences) online-versiossa.

Lisätietoja:

Tutkimusryhmän johtaja, akatemiatutkija Juha Klefström

Puh.  (09) 1912 5493

Sähköposti: juha.klefstrom@helsinki.fi

http://research.med.helsinki.fi/gsb/klefstrom/

 

FM Johanna Partanen

Puh. (09) 1912 5494

Sähköposti: johanna.partanen@helsinki.fi


Klefströmin tutkimusryhmä toimii Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan biolääketieteen laitoksella ja genomibiologian tutkimusohjelmassa, Biomedicum Helsingissä Meilahden kampuksella. Tutkimus toteutettiin Helsingin yliopiston akatemiatutkija Juha Klefströmin, professori Tomi Mäkelän ja dosentti Panu Kovasen tutkimusryhmien sekä University of California, San Francisco ( UCSF) yliopiston professori Zena Werbin tutkimusryhmän välisenä yhteistyönä. Nyt julkaistua tutkimusta ovat rahoittaneet Suomen Akatemia, TEKES, Syöpäjärjestöt, Sigrid Juséliuksen säätiö, K. Albin Johansson ja Paulo säätiöt sekä US National Cancer Institute ja National Institute of Environmental Health Sciences.