Tärkeä edistysaskel aggressiivisten virusperäisten lymfoomien hoidon kehittämisessä

Kaposin sarkooma herpesvirus (KSHV) on syöpää aiheuttava virus. KSHV-infektio johtaa Kaposin sarkooman (KS) ja primaarisen effuusiolymfooman (PEL) syntyyn. PEL on erittäin aggressiivinen syöpämuoto, eikä siihen tällä hetkellä ole tehokasta hoitoa; potilaiden keskimääräinen elinikä diagnoosin jälkeen on vain noin puoli vuotta.

Helsingin yliopiston tutkijat Päivi Ojala ja Pirjo Laakkonen tutkimusryhmineen ovat jo aiemmin osoittaneet, että niin sanotun p53-reitin aktivaatioon perustuvat hoidot voivat avata uusia mahdollisuuksia virusperäisen aggressiivisen lymfooman hoitoon. Hoitokokeissa on kuitenkin ilmennyt yllättävää resistenssiä eivätkä täsmälääkkeet ole tehonneet odotetulla tavalla. Nyt Ojala ja Laakkonen ovat selvittäneet tämän hoitoresistenssin syyn ja löytäneet myös ratkaisun hoitotehon palauttamiseksi.

TP53-geeni on yksi solun tärkeimmistä kasvunrajoitegeeneistä, ja se on muuntunut tai puuttuu noin puolessa ihmisten kasvaimista. Geenin koodaama proteiini osallistuu solusyklin ja ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin säätelyyn. p53-proteiinin ja sen säätelymekanismien aktiivinen tutkimus on johtanut lupaavien lääkeaihioiden löytymiseen. Yksi tällainen lääkeaihio on Nutlin-3, joka estää p53-proteiinin hajottamisen. Nutlin-3:n avulla on siten mahdollista aktivoida p53-kasvunrajoitereitti, joka johtaa joko solujen kasvun pysähtymiseen ja/tai solukuolemaan . Tätä molekyylitasolla selvitettyä mekanismia hyödynnetään syövän hoidossa.

Kaposin sarkooma herpesvirus (KSHV) ilmenee infektoimissaan soluissa pääosin latenttina, piilevänä. Virus voi kuitenkin aktivoitua replikoitumaan ja tuottamaan uusia viruspartikkeleita (lyyttinen replikaatio).

KSHV-positiivisissa PEL-kasvaimissa on lähes aina normaali TP53-kasvunrajoitegeeni, mutta p53-proteiinin toiminta on estynyt viruksen latenssiproteiinin LANA:n sitoutumisen seurauksena. Aiemmassa tutkimuksessa todettiin p53-reitin aktivaattorin Nutlin-3:n aiheuttavan massiivisen apoptoosin KSHV-positiivisissa PEL-soluissa ja hiiren ihonalaisessa PEL-kasvainmallissa, jossa todettiin merkittävä hoitovaste.

Uudessa tutkimuksessaan Ojala ja Laakkonen osoittavat, että prekliinisissä tutkimuksissa viruksen spontaani aktivoituminen syöpäkasvaimessa aiheutti yllättävän resistenssin muuten tehokkaaksi todetulle Nutlin3-täsmähoidolle tai muille p53-reittiä aktivoiville syöpälääkkeille (doxorubicin ja etoposide). Tutkijat osoittivat, että estämällä viruksen lyyttinen replikaatio antiviraalisilla lääkkeillä syöpälääkkeiden tehokkuus voitiin palauttaa ja resistenssi voittaa.

Tutkimus on julkaistu 2.4.2012 arvostetussa syöpäbiologian alan Oncogene-tiedelehdessä.

Lisätietoja:

Tutkijaprofessori Päivi M. Ojala, Helsingin yliopisto (Biotekniikan instituutti ja lääketieteellinen tiedekunta / tutkimusohjelmayksikkö)
Sähköposti: Paivi.Ojala@helsinki.fi
Puh. (09) 191 59445

Akatemiatutkija
Pirjo Laakkonen, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta / tutkimusohjelmayksikkö
Sähköposti: Pirjo.laakkonen@helsinki.fi

Puh. (09) 191 25537


Viitteet:

Sarek, S., Ma, L., Enbäck, J., Järviluoma, A., Moreau, P., Haas, J., Gessain, A.,. Koskinen, P.J., Laakkonen, P. and Ojala, P.M. Kaposi’s sarcoma herpesvirus lytic replication compromises apoptotic response to p53 reactivation in virus-induced lymphomas . Oncogene, April 2012, Advanced online publication.

Sarek G., Kurki S., Enbäck J., Iotzova G., Haas J., Laakkonen P., Laiho M., and Ojala P.M. 2007. Reactivation of the p53 Pathway as a Novel Treatment Modality for KSHV-induced Lymphomas, J. Clin. Invest. 117(4):1019-28.