Tutkimus paljasti ihmisen geenisäätelyn takana vaikuttavan ”kieliopin”

Geenisäätely on tärkeä prosessi, joka säätelee geenien aktiivisuutta soluissa. Virheellinen geenien säätely voi vaikuttaa monien sairauksien, kuten syövän, syntyyn.

Ihmisen perimän DNA sisältää geenejä, jotka koodaavat proteiineja. Proteiinit vuorostaan antavat lihassoluille voiman ja aivosoluille kyvyn käsitellä tietoa. DNA sisältää myös geenien säätelyelementtejä: ne määrittävät, milloin ja missä geenit ilmentyvät – siten, että lihaksen proteiinit ilmentyvät lihaksissa ja aivojen proteiinit aivoissa.

Geenien aktiivisuuden määrittävä säätelykoodi tunnetaan kuitenkin vielä huonosti. Vaikka ihmisen perimä koostuu lähes kolmesta miljardista emäsparista, se on liian lyhyt, jotta geenien säätelykoodi voitaisiin selvittää pelkän perimän sekvenssitiedon perusteella. Ongelmaa voidaan verrata kielitieteilijään, joka yrittää ymmärtää unohdettua kieltä vain muutaman lyhyen tekstin avulla.

Professori Jussi Taipaleen tutkimusryhmä, joka työskentelee osana Suomen Akatemian kasvaingenetiikan tutkimuksen huippuyksikköä, on nyt löytänyt keinon, jonka avulla he voivat kiertää ongelman ja ratkaista, miten säätelykoodi toimii.

Uusi tutkimus on julkaistu vastikään Nature Genetics -tiedelehdessä.

– Mittasimme geenien säätelyaktiivisuutta DNA-sekvenssien kokoelman avulla. Kokoelma on yhteensä 100 kertaa pidempi kuin koko ihmisen genomi, kertoo akatemiatutkija Biswajyoti Sahu, julkaisun ensimmäinen kirjoittaja.

– Tavallisen genomisen sekvenssin sijaan laitoimme ihmissoluihin satunnaisia synteettisiä DNA-sekvenssejä. Solut saivat itse lukea uutta DNA:ta ja kertoa meille ne sekvenssit, jotka toimivat aktiivisina säätelyelementteinä, Sahu jatkaa kuvaillen innovatiivista menetelmää.

Tutkijat löysivät geenien ilmentymisen perusyksikön

Tutkijat tuottivat laajamittaisen aineistonsa niin kutsutun massiivisen rinnakkaisen raportoijakokeen (massively parallel reporter assay) avulla, jossa miljoonien DNA-sekvenssien säätelyaktiivisuutta soluissa voidaan tutkia samanaikaisesti yhdessä laajassa kokeessa. Aineistot he analysoivat tekoälyä hyödyntävillä työkaluilla.

Geenien ilmentymistä säätelevät DNA:ta sitovat proteiinit eli transkriptiotekijät. Tutkijat havaitsivat, että hyvin lyhyet DNA-sekvenssit, joihin nämä transkriptiotekijät sitoutuvat, ovat geenien ilmentymisen perusyksikkö. Yksittäiset transkriptiotekijät osallistuvat geenisäätelyyn summavaikutuksen kautta, eli siten, että kukin tekijä lisää säätelyaktiivisuutta itsenäisesti ilman erityistä vuorovaikutusta muiden tekijöiden kanssa. Lisäksi transkriptiotekijöillä voi olla useita rinnakkaisia tehtäviä geenien säätelyprosessissa, kuten geenien ilmentymisen kiihdyttäminen tai geenin aloituspaikan määrittäminen.

– Transkriptiotekijää sitovia motiiveja voidaan ajatella sanoina, jotka yhdessä muodostavat solun geenisäätelyn koodin, selventää professori Jussi Taipale.

Tutkijat havaitsivat, että koodin kielioppi on suhteellisen heikko ja että useimmat sanat voidaan sijoittaa lähes mihin tahansa järjestykseen ilman, että niiden merkitys muuttuu.

– Joissakin yhdyssanoihin rinnastettavissa tapauksissa kielioppisäännöt ovat kuitenkin tarkkoja, ja tiettyjen tekijöiden on sitouduttava hyvin lähelle toisiaan oikeassa järjestyksessä, jotta geenien ilmentyminen aktivoituu, Taipale kuvailee.

Soluissa on vain muutama erityisen aktiivinen transkriptiotekijä

Tutkijat vertasivat kokeissaan kolmea eri ihmissolutyyppiä: paksusuoli- ja maksasyöpäsoluja sekä verkkokalvon tavallisia soluja. He havaitsivat, että vain harvat transkriptiotekijät ovat voimakkaasti aktiivisia soluissa. Lisäksi useimmat transkriptiotekijöiden aktiivisuudet ovat samanlaisia solutyypistä riippumatta.

Tutkimustulosten perusteella ihmissolujen geenien säätelyelementit voidaan jakaa eri tyyppeihin sen perusteella, sijaitsevatko ne tiiviisti pakatun DNA:n – niin sanotun suljetun kromatiinin – alueella, vai avoimessa kromatiiniympäristössä, jossa DNA ei ole niin tiiviisti pakattu histoniproteiinien ympärille.

Perinteisesti säätelyelementtien on ajateltu sijaitsevan avoimessa kromatiiniympäristössä, jossa DNA on helposti transkriptiotekijöiden saavutettavissa. Siten suljetussa kromatiiniympäristössä toimivat aktiiviset säätelyelementit ovat yksi tutkimuksen tärkeistä uusista havainnoista. Lisäksi tutkijat tunnistivat säätelyelementtejä, jotka ovat riippuvaisia kromatiinista. Nämä elementit ovat aktiivisia tavallisilla paikoillaan genomissa, mutta niiden aktiivisuus putoaa huomattavasti, jos ne poistetaan omilta paikoiltaan ja siirretään toisen geenin lähelle.

Alkuperäinen artikkeli: Biswajyoti Sahu, Tuomo Hartonen, Päivi Pihlajamaa, Bei Wei, Kashyap Dave, Fangjie Zhu, Eevi Kaasinen, Katja Lidschreiber, Michael Lidschreiber, Carsten O. Daub, Patrick Cramer, Teemu Kivioja, Jussi Taipale. Sequence determinants of human gene regulatory elements. Nature Genetics, 2022. DOI: 10.1038/s41588-021-01009-4

Lisätietoja:

Biswajyoti Sahu, akatemiatutkija, Helsingin yliopisto (englanniksi)
Puh. 045 278 0005
biswajyoti.sahu@helsinki.fi

Jussi Taipale, professori, Helsingin yliopisto
Puh. 050 448 6335
jussi.taipale@helsinki.fi