Väitös: Dioksiini-ympäristömyrkky TCDD muuttaa vain vähän geenien ilmentymistä hypotalamuksessa

Erityisesti sikiöaika ja lapsuus ovat herkkiä kausia dioksiinien ja monien muidenkin ympäristömyrkkyjen vaikutuksille. Dioksiinien toksikologiset ominaisuudet ovat erikoisia, sillä herkkyys niille vaihtelee suuresti lajien ja jopa koe-eläinkantojen välillä; ne sitoutuvat "omaan" solunsisäisen AH-reseptoriinsa ja aiheuttavat eri lajeille ja kannoille erilaisia myrkkyvaikutuksia. Omalaatuista dioksiineissa on myös niiden monille koe-eläinlajeille yhteinen myrkyllisyyden ilmenemismuoto. Nopeasti kehittyvä ruokahaluttomuus ja siitä seuraava painon lasku johtavat näivettymisoireyhtymään yhdenkin myrkkyannoksen seurauksena. Vaikka dioksiinien AH-reseptoriin sitoutuminen ja sen välittömät vaikutukset geenien ilmentymiseen solutasolla tunnetaan periaatteessa melko hyvin, ei niiden myrkyllisyyden mekanismeja vielä tunneta.

 ”Näivetysoireyhtymä on todettu koe-eläimillä ja sen yhteys ihmisten terveyteen on epäsuora, eikä dioksiineja kannata ajatella laihdutuslääkkeeksi muun myrkyllisyytensäkään vuoksi” toteaa Lindén. ”Yhtenä tutkimusryhmämme tavoitteena on käyttää TCDD:tä "työkalumolekyylinä" ruokahalun ja energiatasapainon säätelyn sekä AH-reseptorin fysiologian tutkimuksessa. Näivetysoireyhtymään liittyvä pitkäaikainen (pysyvä) painon tavoitetason lasku on lähes ainutlaatuinen myrkkyvaikutus.”

Näivettymisoireyhtymä on kuvattu koe-eläimillä, mutta luonnossa sitä ei esiinny. Lindénin tutkimuksen laajempana tavoitteena oli selvittää tätä dioksiinien akuutin toksisuuden ilmenemismuotoa ja näin ymmärtää paremmin niiden myrkyllisyyden mekanismeja yleisemminkin. Tutkimuksessa käytettiin hyväksi kahden rottakannan herkkyyseroa myrkyllisimmälle dioksiinille, 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinille eli TCDD:lle. Herkille L–E- ja kestäville H/W-kannan rotille annettiin yksi annos TCDD:tä ja tiettyjen AH-reseptoriin toimintaan liittyvien proteiinien ja syömisen säätelyyn liittyvien neuropeptidien ja reseptoreiden lähetti-RNA:n pitoisuuksia mitattiin RT-qPCR-menetelmällä kokonaisista hypotalamuspaloista. Olettamuksena oli, että TCDD:llle äärimmäisen kestävien H/W-rottien ja melko herkkien L–E-rottien lähetti-RNA:n perustasoissa olisi todettu eroja, jotka olisivat selittäneet niiden herkkyyseroja näivettymisoireyhtymälle, tai TCDD olisi vaikuttanut niillä eri tavoin syömistä säätelevien tekijöiden geenien ilmentymiseen. Käytetty annos saa L–E-rotilla aikaan voimakkaan näivettymisoireyhtymän, mutta vaikuttaa tuskin lainkaan H/W-rottien syömiseen.

Lindénin tutkimuksessa käy ilmi, että TCDD aiheuttaa vain vähän muutoksia tutkittujen neuropeptidien tai näiden reseptoreiden lähetti-RNA-tasoihin, eikä selviä eroja rottakantojen välillä todettu. Tulokset antavat kuitenkin arvokasta perustietoa geenien ilmentymisestä hypotalamuksessa ja hypoteeseja tuleviin tarkemmin kohdennettuihin kokeisiin. TCDD siis aiheuttaa voimakkaan näivettymisoireyhtymän herkällä L–E-kannalla, mutta selvää selitystä oireille ei käyttämällämme menetelmällä löytynyt kokonaisista hypotalamuspaloista tehdyissä määrityksissä.

Tutkimuksen metodologisessa osassa herkän, mutta virhealttiin RT-qPCR-menetelmän luotettavuutta parannettiin etsimällä TCDD-myrkytyksessä vakaana pysyviä kontrolligeenejä ja analysoimalla menetelmän virhelähteitä bayesiläistä tilastollista analyysiä käyttäen.

ELL Jere Lindén väittelee eläinlääketieteellisessä tiedekunnassa Helsingin yliopistossa (EE-talon Walter-sali, Agnes Sjöbergin katu 2, Viikki) la 8.6. klo 12 aiheesta :
"TCDD-induced changes in the expression of selected hypothalamic feeding-regulatory genes and mRNA quantification using reverse transcription–qPCR"
Tutkimus kuuluu elintarvike- ja ympäristötoksikologian alaan.
Vastaväittäjänä toimii dosentti Risto Juvonen (Itä-Suomen yliopisto) ja kustoksena professori Raimo Pohjanvirta.

Väitöskirjan elektroninen versio: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8805-6