Syöpäsolujen energia-aineenvaihdunnasta löytyi yllättävä ”Akilleen kantapää”

Solut varastoivat tarvitsemansa energian adenosiinitrifosfaatti (ATP) -molekyyleihin. Erityisen aktiivisesti jakautuvien syöpäsolujen olettaisi tarvitsevan energiaa erityisen paljon, mutta tosiasiassa syöpäsolut yleensä tuottavat vain niukasti ATP-molekyylejä. On oletettu, että syöpäsolut ”uhraavat” osan energiantuotannostaan virittääkseen aineenvaihduntakoneistonsa palvelemaan kiivasta kasvua.

Akatemiatutkija, dosentti Juha Klefströmin tutkimusryhmä Helsingin yliopistosta on nyt osoittanut, että syöpäsolut ottavat melkoisen riskin tyytyessään alhaiseen energiantuotantoon, sillä matala ATP-taso altistaa ne solukuolemalle. ”Tämä on yksi syöpäsolujen aineenvaihdunnallisista ’Akilleen kantapäistä’, ja se voisi olla erittäin tehokas kohde iskeä syöpää vastaan”, Klefström sanoo.

Syövän kehitystä ohjaavat syöpägeenit ohjelmoivat solut jatkuvaan jakaantumiseen jo syövän syntyvaiheessa. Varsinaisen syöpäsairauden kehittyminen edellyttää kuitenkin, että syöpäsolut onnistuvat muokkaamaan aineenvaihduntansa tyydyttämään jatkuvasti jakaantuvien solujen energiatarpeita. Syöpäsolujen energiakoneisto ei kuitenkaan ole täydellinen: niiden aineenvaihdunnassa on heikot kohtansa, joita voidaan hyödyntää syöpäsolujen tuhoamisessa. 

Klefströmin johtamassa tutkimuksessa selvitettiin tunnetun Myc-syöpägeenin toimintaa. Myc pystyy muuntamaan solujen aineenvaihduntareittejä jo alkuvaiheen syöpäsoluissa. Tutkiessaan tarkemmin näitä mekanismeja tutkijat havaitsivat, että ne soluviestintäreitit, joiden kautta geeni käskyttää solua aineenvaihdunnallisiin muutoksiin ovat yhteydessä myös ohjelmoituun solukuolemaan (apoptoosi) johtaviin viestintäreitteihin.

Muuntaessaan solun aineenvaihduntaa syöpäsolulle tyypilliseen suuntaan Myc-geeni aiheuttaa äkillisen ATP-tason laskun solun sisällä. ATP-tason lasku havahduttaa solun energiavalvojan, AMP-kinaasin, joka puolestaan käynnistää syövänestogeeninä tunnetun p53-geenin. Tapahtumasarja johtaa p53 proteiinin kertymisen solun mitokondrioihin, jossa se aktivoi  apoptoosikoneiston käynnistävän Bak-proteiinin mikä aiheuttaa solun altistumisen solukuolemalle.

ATP-tasot saattavat joskus laskea myös normaaleissa soluissa, esimerkiksi kovan rasituksen yhteydessä, mutta tilanne ei altista niitä solukuolemalle. Miksi juuri syöpägeeninen Myc saa ATP-nääntyneet solut  herkistymään apoptoosille?

“Terveissä soluissa ATP-tason äkillisen laskun aktivoima energiavalvoja, AMP-kinaasi, pelastaa solut energian puutteelta vähentämällä solun kasvua ja jakaantumista. Solun levätessä sen energiavarastot täydentyvät uudelleen. Syöpäsolun tilanne on erilainen, sillä aktiivinen Myc-geeni piiskaa solua jatkuvaan jakaantumiseen eikä anna sille mahdollisuutta levätä ATP-varastojen tyhjetessä. Tämä tekee syöpäsolun alttiiksi apoptoottiselle solukuolemalle”, selittää väitöskirjatutkija ja tutkimuksen toinen päätekijä Anni Nieminen-Viheriäranta.

“Kun syöpägeenit ajavat soluja jatkuvaan jakaantumiseen, ne samalla muuttavat solujen energia-aineenvaihduntaa palvelemaan kasvua ”, Klefström kuvaa. ”Syöpäsolu joutuu maksamaan tästä kovan hinnan energiavarastojen huvetessa ja altistaessa solut apoptoosille. Tämä syöpäsolujen aineenvaihduntaan liittyvä haavoittuvaisuus saattaa olla avaintekijä tulevaisuuden syöpähoidoissa. Aineenvaihduntaa voidaan säädellä monilla olemassa olevilla lääkkeillä ja ehkä tätä kautta voimme löytää uusia keinoja, joilla pystyttäisiin kohdennetusti ohjaamaan syöpäsolut tuhoamaan itsensä.”

Tutkimus julkaistaan 15. huhtikuuta PNAS-lehdessä (Online Early Edition).

Lisätietoja:

Akatemiatutkija Juha Klefström
Puh. 09 1912 5493 tai +358 44 377 3876
Sähköposti: juha.klefstrom@helsinki.fi

Viite: Anni I. Nieminen, Vilja M. Eskelinen, Heidi M. Haikala, Topi A. Tervonen, Yan Yan, Johanna I. Partanen, and Juha Klefström: Myc-induced AMPK-phospho p53 pathway activates Bak to sensitize mitochondrial apoptosis. PNAS (Online Early Edition) 15th April, 2013

’’’’’’’’’’’’’’’’
Akatemiatutkija Juha Klefströmin tutkimusryhmä toimii Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan translationaalisen syöpäbiologian tutkimusohjelmassa ja biolääketieteen laitoksessa. Ryhmän tutkimusta ovat rahoittaneet Helsingin yliopiston lisäksi Tekes, EU/EFPIA, Suomen Syöpäjärjestöt, Sigrid Juséliuksen säätiö, Biomedicum säätiö, Emil Aaltosen säätiö, Ida Montinin säätiö, Orion-Farmos Tutkimussäätiö ja Paulon säätiö.

Kuvateksti: Tutkijat havaitsivat, että syöpägeenin aiheuttamat matalat ATP-tasot altistavat soluja ohjelmoidulle solukuolemalle. ATP-tasojen lasku aktivoi solun energiavalvojana toimivan AMP-kinaasin, joka lisää p53-proteiiniin sen elinikään pidentävän fosfaattiryhmän. Näin muunnettu p53-proteiini kerääntyy solun mitokondrioihin ja aktivoi solukuolemaa edistävän Bak-proteiinin. Kuvassa on syöpäsoluja, joissa Myc-geeni toimii aktiivisesti. Solujen tumat on leimattu sinisellä. Mitokondrioiden pinnalle kerääntynyt Bak-proteiini näkyy vihreänä. (Kuva: Juha Klefströmin laboratorio / Helsingin yliopisto)

***********************

Ystävällisin terveisin

Päivi Lehtinen
Tiedottaja, Helsingin yliopisto
Puh. 050 406 2043
Sähköposti: paivi.m.lehtinen@helsinki.fi