Lupaavan keliakialääkkeen toimivuus gluteenin aiheuttaman suolistovaurion estämisessä osoitettiin molekyylitasolla

Gluteenia sisältävien viljojen eli vehnän, ohran ja rukiin nauttiminen johtaa jopa kahdella prosentilla ihmisistä ohutsuolen epänormaaliin immuunivasteeseen ja keliakian kehittymiseen. Tällä hetkellä keliakiaan ei ole olemassa lääkettä. Ainoa hoito on elinikäinen gluteeniton ruokavalio, mutta oireita ja ohutsuolen limakalvon nukan vaurioita voi ilmetä myös tiukkaa gluteenitonta ruokavaliota noudattavilla, gluteenittoman ravinnon piilogluteenin takia

– Veren vasta-ainetutkimukset ja perinteiset kudostutkimukset eivät välttämättä kerro koko totuutta suoliston kunnosta. Aiemmat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että vaikka suolen nukkarakenne näyttää terveeltä, voi siinä silti olla molekyylitason ”arpi”, ja esimerkiksi hivenaineiden imeytymistä edistävien geenien ilmeneminen voi olla vajavaista. Tämä selittänee usein havaitut hivenaineiden puutokset keliaakikoilla, vaikka he noudattaisivat gluteenitonta dieettiä, solu- ja molekyylibiologian dosentti Keijo Viiri sanoo.

Tampereen yliopiston emeritusprofessori Markku Mäen koordinoimassa aiemmassa kudostutkimuksessa transglutaminaasi 2:n estäjän osoitettiin ehkäisevän gluteenin aiheuttamia suoliston limakalvovaurioita keliakiapotilailla. Transglutaminaasi 2:n estäjän vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan vielä täysin tunneta. Uudessa Tampereen yliopiston johtamassa kansainvälisessä tutkimuksessa selvitettiin molekyylitason vaikutusmekanismien kautta, miten transglutaminaasi 2-estäjä, ZED1227, voisi toimia mahdollisena keliakialääkkeenä.

Tutkimuksessa ZED1227:n tehoa ja molekulaarisia mekanismeja arvioitiin analysoimalla keliakiapotilailta kerättyjä suolistokoepaloja. Koepalat otettiin pitkäaikaisen gluteenittoman ruokavalion noudattamisen jälkeen ja toistamiseen kuuden viikon gluteenialtistuksen jälkeen, jonka aikana potilaille annettiin kolme grammaa gluteenia päivässä. Osalle potilaista annettiin samalla päivittäin 100 milligramman annos ZED1227-lääkettä ja osalle lumelääkettä.

– Havaitsimme, että suun kautta annettu ZED1227 esti tehokkaasti gluteenin aiheuttamia suolistovaurioita ja tulehdusta, kun niitä arvioitiin geenien aktiivisuutta mittaamalla. Lisäksi ravinteiden ja hivenaineiden imeytymisestä vastaavien geenien aktiivisuus palautui lääkeryhmässä gluteenialtistusta edeltävälle tasolle, tutkimuksen johtajana toiminut Viiri sanoo.

Keliaakikon suolistossa tulehdus ja limakalvovaurio syntyvät useiden solu- ja molekyylibiologisten tapahtumien kautta, kun gluteeni sitoutuu tiettyihin HLA (Human Leukocyte Antigen) -molekyyleihin. Gluteeni kykenee kuitenkin sitoutumaan HLA:n ain, kun ohutsuolen entsyymi transglutaminaasi 2 ensin muokkaa gluteenin rakenteen kemiallisesti eli deamidoi sen. ZED1227-lääkkeen teho perustuu siihen, että se estää tämän deamidaation.

– On silti ennenaikaista sanoa, että ZED1227 olisi tulevaisuuden keliakialääke, joka poistaisi tarpeen noudattaa gluteenitonta ruokavaliota. Se on kuitenkin vahva lääkekandidaatti, jota voidaan mahdollisesti käyttää gluteenittoman ruokavalion lisänä. Lisäksi osalla keliaakikoista on korkean keliakiariskin HLA-genotyyppi, ja etenkin heihin voisi olla hyödyllistä soveltaa yksilöityä lääketiedettä, jos tai kun ZED1227 tulee markkinoille keliakialääkkeenä, Viiri toteaa.

Tutkimus julkaistiin 24. kesäkuuta 2024 Nature Immunology -lehdessä. Julkaisu on osa väitöskirjatutkija Valeriia Dotsenkon väitöskirjaa, joka tarkastetaan Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa elokuussa.

ZED1227-lääkkeen kehitti Zedira GmbH. Lääketutkimuksen, josta suolistokoepalat saatiin, teki Dr. Falk Pharma -yhtiö. Tämän tutkimuksen päärahoittajat olivat Dr. Falk Pharma, Suomen Akatemia ja Suomen kulttuurirahasto.