Helsingin yliopisto

Diabeteksen peruslääkkeestä voi olla moneksi – tutkijat löysivät kiinnostavan vaikutusmekanismin

Jaa

Tutkijat löysivät yleisessä käytössä olevan diabeteslääkkeen taustalta vaikutusmekanismin, joka voi sekä laajentaa lääkkeen käyttömahdollisuuksia että avata tietä uusien lääkkeiden kehittämiseen.

Metformiini on jo vuosikymmeniä ollut yksi tyypin 2 diabeteksen peruslääkkeistä – se alentaa verensokeria hillitsemällä maksan glukoosituotantoa. Lisäksi metformiini parantaa lihaskudoksenkykyä glukoosin sisäänottoon ja hyödyntämiseen.

Metformiinin vaikutus maksan glukoosituotantoon välittyy todennäköisesti solujen mitokondriaalisen hengitysketjun kautta. Sen sijaan tähän mennessä ei ollut tietoa siitä, millaisen molekyylitason mekanismin kautta lääke lisää lihaskudosten glukoosin sisäänottoa.

Professori Sanna Lehtosen tutkimusryhmä Helsingin yliopistossa on nyt osoittanut sekä soluviljelmissä että eläinmallissa, että metformiini sitoutuu SHIP2-lipidifosfataasiin ja alentaa sen aktiivisuutta. SHIP2:n aktiivisuuden aleneminen lisäsi glukoosin sisäänottoa lihassoluihin ja toisaalta vähensi munuaiskerästen epiteelisolujen eli podosyyttien solukuolemaa.

SHIP2-lipidifosfataasi vaimentaa insuliinisignalointireitin toimintaa. Aiemmissa tutkimuksissa on eläinmalleissa osoitettu, että diabetesta sairastavien yksilöiden munuais-, lihas- ja rasvakudoksessa SHIP2:n määrä on koholla, mikä heikentää kudosten kykyä reagoida insuliinisignaaliin ja alentaa niiden glukoosin sisäänottokykyä. Kohonnut SHIP2-pitoisuus lisää myös podosyyttien ohjelmoitua solukuolemaa.

Eläinmallin lisäksi Lehtosen ryhmä käytti tutkimuksessa potilasnäytteitä. Näytteiden analysointi paljasti, että niillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka eivät käyttäneet metformiinia, munuaisten SHIP2-aktiivisuus oli koholla ja lisäksi heillä esiintyi huomattavan suurta podosyyttihävikkiä. Metformiinia käyttävien potilaiden SHIP2-aktiivisuus taas ei poikennut verrokeista, ja myös podosyyttien hävikki oli heillä vähäisempää kuin muulla lääkityksellä olevilla potilailla.

– Nämä tulokset osoittavat, että SHIP2-lipidifosfataasilla on tärkeä merkitys sokeriaineenvaihdunnan ja podosyyttien solukuoleman säätelyssä. Niinpä SHIP2:n aktiivisuuden säätely metformiinin tai jonkin muun tähän soveltuvan lääkeaineen avulla on ratkaisevan tärkeää tyypin 2 diabeteksen hallinnassa ja erityisesti siihen liittyvän diabeettisen munuaissairauden ehkäisyssä, Lehtonen toteaa.

Toimintamekanismin ymmärtäminen auttaa lääkkeen kohdentamisessa

Metformiinin toimintamekanismia tutkitaan innokkaasti, koska lääke vaikuttaa elimistöön usealla eri tavalla, ja siitä voisi olla hyötyä muidenkin sairauksien kuin diabeteksen hoidossa. Samalla toimintamekanismin tarkempi tunteminen auttaa kohdentamaan lääkityksen juuri niille potilasryhmille, jotka siitä hyötyvät.

– Oman tutkimusryhmäni havainnot yhdistettynä professori Leif Groopin ja dosentti Tiinamaija Tuomen viime keväänä julkaisemiin tutkimustuloksiin nostaa esille metformiinin merkityksen tietyn diabetespotilasryhmän hoidossa, Lehtonen sanoo.

Groopin ja Tuomen tutkimuksen (Ahlqvist et al., Lancet Diabetes Endocrinol. 6: 361-, 2018) perusteella on esitetty, että diabetes voitaisiin jaotella uudelleen viiteen alaryhmään. Yksi näistä ryhmistä on vaikea insuliiniresistentti diabetes, jota sairastavilla on erityisen korkea riski saada myös diabeettinen munuaissairaus. Tutkijat arvioivat, että juuri tämä ryhmä hyötyisi erityisesti metformiinilääkityksestä.

Lehtosen ryhmän tulokset vahvistavat tätä näkemystä.

– Tuloksemme osoittavat, että metformiini voisi suojata munuaisvauriolta estämällä SHIP2:n toimintaa. Tämä tuo esiin uuden, suoran vaikutusmekanismin, jonka välityksellä metformiini suojaa munuaisia.

Äskettäin on havaittu, että metformiini vaikuttaa aineenvaihduntaan myös muuttamalla suoliston mikrobistoa, Lehtonen kertoo.

Uusia käyttömahdollisuuksia – uusia lääkkeitä?

Uusien vaikutusmekanismien tunnistaminen voi avata metformiinille uusia käyttömahdollisuuksia diabeteksen lisäksi muun muassa syövän ja sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa – näillä alueilla on jo meneillään tutkimuksia – sekä ikääntymisen säätelyssä.

– Uusi tutkimuksemme nostaa esiin SHIP2:n merkityksen lääkeainekohteena. Aikaisemmat tutkimukset tukevat tätä käsitystä, mutta se, että yleisimmin käytetty diabeteslääke vaikuttaa juuri SHIP2:n kautta lisää kiinnostusta etsiä uusia, metformiinia tehokkaampia SHIP2-inhibiittoreita, Lehtonen sanoo.

Diabetes on nopeimmin yleistyviä sairauksia niin Suomessa kuin maailmanlaajuisesti. Suomessa diabetesta sairastavia on tällä hetkellä noin puoli miljoonaa, ja heistä ylivoimaisesti suurin osa sairastaa tyypin 2 diabetesta.

Lisätietoja:

Professori Sanna Lehtonen
Puh. 050 448 2798
Sähköposti: sanna.h.lehtonen@helsinki.fi

Viite: Z Polianskyte-Prause, TA Tolvanen, S Lindfors, V Dumont, M Van, H Wang, SN Dash, M Berg, J-B Naams, LC Hautala, H Nisen, T Mirtti, P-H Groop, K Wähälä, J Tienari, and S Lehtonen. Metformin increases glucose uptake and acts renoprotectively by reducing SHIP2 activity. The FASEB Journal. DOI: 10.1096/fj.201800529RR

 

*******************************
Ystävällisin terveisin

Päivi Lehtinen, viestinnän asiantuntija, Helsingin yliopisto
paivi.m.lehtinen@helsinki.fi  050 406 2043

Kuvat

Lataa
SHIP2-fosfataasidomeenin rakenne. (Kuva: Lehtonen Lab)
SHIP2-fosfataasidomeenin rakenne. (Kuva: Lehtonen Lab)
Lataa
Professori Sanna Lehtonen (Kuva: Linda Tammisto, Helsingin yliopisto)
Professori Sanna Lehtonen (Kuva: Linda Tammisto, Helsingin yliopisto)
Lataa

Tietoja julkaisijasta

Helsingin yliopisto
Helsingin yliopisto
PL 3
00014 Helsingin yliopisto

02941 911 (vaihde)http://www.helsinki.fi/yliopisto

Helsingin yliopisto on yli 40 000 opiskelijan ja työntekijän kansainvälinen tiedeyhteisö, joka toimii neljällä kampuksella Helsingissä ja usealla muulla paikkakunnalla Suomessa. Se on toistuvasti maailman sadan parhaan yliopiston joukossa. Helsingin yliopisto on perustettu vuonna 1640.

Tilaa tiedotteet sähköpostiisi

Haluatko tietää asioista ensimmäisten joukossa? Kun tilaat mediatiedotteemme, saat ne sähköpostiisi välittömästi julkaisuhetkellä. Tilauksen voit halutessasi perua milloin tahansa.

Lue lisää julkaisijalta Helsingin yliopisto

Uutishuoneessa voit lukea tiedotteitamme ja muuta julkaisemaamme materiaalia. Löydät sieltä niin yhteyshenkilöidemme tiedot kuin vapaasti julkaistavissa olevia kuvia ja videoita. Uutishuoneessa voit nähdä myös sosiaalisen median sisältöjä. Kaikki STT Infossa julkaistu materiaali on vapaasti median käytettävissä.

Tutustu uutishuoneeseemme