Väitös: Lääkkeet ja tulehduksen välittäjäaineet muokkaavat makrofagien ja rustosolujen ilmiasuja

Nivelrikko on sairaus, josta kärsii merkittävä osa ikääntyvästä väestöstä. Aktiivisesta tutkimustyöstä huolimatta taudin etenemiseen vaikuttavaa lääkehoitoa ei ole toistaiseksi onnistuttu kehittämään. Nivelrikon kehittymiseen vaikuttavat kaikki nivelen solutyypit, erityisesti rustosolut eli kondrosyytit ja nivelkalvon makrofagityyppiset solut. Näiden solujen ilmiasussa tapahtuu tautiprosessin aikana muutoksia, joista osa on hyödyllisiä ja osa haitallisia. On todennäköistä, että solujen ilmiasua muokkaamalla voidaan vaikuttaa nivelrikon kehittymiseen ja etenemiseen.

Väitöskirjan kahdessa ensimmäisessä osatyössä tutkittiin erilaisten elimistön sisä- ja ulkopuolisten tekijöiden, kuten MKP-1-fosfataasin sekä männyn sisäoksauutteesta eristetyn nortrakelogeniini -yhdisteen vaikutuksia makrofagien ilmiasuun. MKP-1:n havaittiin ”kääntävän” makrofagisolujen ilmiasua tulehdusta edistävästä M1-tyypistä tulehdusta hillitsevään M2-suuntaan. Nortrakelogeniini puolestaan hillitsi M2-aktivaatiota ja ehkäisi koemallissa skleroderman kaltaista ihofibroosia.

Kolmessa seuraavassa osatyössä käytettiin nivelrikkopotilaiden rustosoluja. Solut eristettiin tekonivelleikkauksen yhteydessä poistetusta rustokudoksesta. Tutkimuksessa tunnistettiin ensimmäistä kertaa rustosolujen neljä erilaista ilmiasua eli fenotyyppiä: tulehdusta ja ruston hajoamista edistävät C(IL-1) ja C(IL-17) ilmiasut, tulehdusta lievittävä C(IL-4) ilmiasu sekä kiinnostava antigeenien käsittelyyn ja esittelyyn liittyvä C(IFNg) ilmiasu.

Väitöskirjan neljännessä ja viidennessä osatyössä tutkittiin nivelrikon oireiden hoidossa käytettyjen lääkeaineiden, glukokortikoidien ja tulehduskipulääkkeiden, vaikutuksia rustosolujen ilmiasuun. Glukokortikoidi deksametasoni vaikutti tilastollisesti merkittävästi yli 1200 geenin ilmentymiseen; näihin kuului useita tulehdukseen, ruston hajoamiseen sekä lipidi- ja hiilihydraattiaineenvaihduntaan liittyviä geenejä. Kun tuloksia vertailtiin aiempiin genominlaajuisiin ilmentymisanalyyseihin ja assosiaatiotutkimuksiin, deksametasonin todettiin osittain ”normalisoivan” kondrosyyttien ilmiasua terveen ruston suuntaan.

Tulehduskipulääke ibuprofeeni ei yksinään vaikuttanut merkitsevästi geenien ilmentymiseen nivelrikkopotilaiden rustosoluissa. Kun ibuprofeenia annosteltiin soluille yhdessä tulehdusta edistävän interleukiini 1:n kanssa, monien tulehdusta rauhoittavien geenien ilmentyminen lisääntyi, kun taas useiden tulehdusta voimistavien tekijöiden ilmentyminen väheni.

Väitöstutkimuksessa esitellään ensimmäistä kertaa keskeisten TH1/TH2/TH17-sytokiinien indusoimat rustosolujen ilmiasut. Myös nivelrikossa laajasti käytettyjen lääkkeiden, glukokortikoidien ja tulehduskipulääkkeiden, indusoimat rustosolujen ilmiasut kuvattiin ensimmäistä kertaa.

— Tulokset lisäävät tietoa makrofagien ja rustosolujen merkityksestä tulehduksessa ja niitä voidaan käyttää hyväksi lääkekehityksessä, Pemmari toteaa.

Lääketieteen lisensiaatti Antti Pemmarin farmakologian alaan kuuluva väitöskirja Macrophage and chondrocyte phenotypes in inflammation tarkastetaan julkisesti Tampereen yliopiston lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunnassa perjantaina 13.5.2022 klo 12 alkaen Arvo-rakennuksen auditoriossa F114 Arvo Ylpön katu 34.  Vastaväittäjänä toimii professori Jari Arokoski Helsingin yliopistosta ja kustoksena professori Eeva Moilanen Tampereen yliopistosta.